Enfortumab vedotin se revisará bajo el procedimiento de evaluación acelerada para el tratamiento del cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico
TOKYO y BOTHELL, Washington – 13 de abril de 2021 -- Astellas Pharma Inc. (TSE: 4503, Presidente y CEO: Kenji Yasukawa, Ph.D., «Astellas») y Seagen Inc. (Nasdaq:SGEN) han anunciado que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha aceptado para su revisión la solicitud de autorización de comercialización (SAC) para enfortumab vedotin. La SAC pide que se revise enfortumab vedotin para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que han recibido previamente un inhibidor de PD-1 (programmed death receptor-1) o de PD-L1 (programmed death-ligand 1) y quimioterapia basada en platinos neoadyuvante/adyuvante. Si recibe la autorización, enfortumab vedotin será el primer conjugado de anticuerpo y fármaco (CAF) disponible en la Unión Europea para las personas afectadas por el cáncer urotelial.
Enfortumab vedotin será revisado bajo el procedimiento de evaluación acelerada, lo que significa que el Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) de la EMA puede reducir el plazo de evaluación.
La SAC se basa en el ensayo clínico global de fase III EV-301, que comparó enfortumab vedotin y la quimioterapia en pacientes adultos con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que habían recibido previamente quimioterapia basada en platinos y un inhibidor de PD-1/L1. Los resultados de este ensayo clínico, cuya variable principal era la supervivencia global en los pacientes tratados con enfortumab vedotin frente a la quimioterapia, se han publicado en la revista New England Journal of Medicine.
«Se calcula que, cada año, 118.000 personas son diagnosticadas de cáncer urotelial en la Unión Europea y 52.000 fallecen como consecuencia de esta enfermedad», señaló el Dr. Andrew Krivoshik, Vicepresidente Senior y Jefe del Área Terapéutica de Oncología de Astellas. «Las personas con cáncer urotelial avanzado tienen una necesidad urgente de nuevas opciones de tratamiento, como lo demuestra la decisión del CHMP de aplicar el procedimiento de evaluación acelerada. Nosotros seguiremos colaborando con el CHMP a fin de obtener lo antes posible una autorización de comercialización con garantía de seguridad».
Información sobre el cáncer urotelial
El cáncer urotelial es el tipo de cáncer de vejiga más frecuente (90 % de todos los casos); también puede localizarse en la pelvis renal (donde se recoge la orina en el interior del riñón), el uréter (tubo que conecta el riñón con la vejiga) y la uretra[1]. Cada año se notifican en todo el mundo aproximadamente 549.000 nuevos casos de cáncer de vejiga y 200.000 fallecimientos[2]. Se calcula que cada año se diagnostican en Europa 118.000 casos de cáncer de este tipo y se notifican 52.000 muertes[3].
El cáncer urotelial localmente avanzado y metastásico es una enfermedad agresiva asociada a una escasa supervivencia y elevados costes sanitarios[4]. En pacientes con enfermedad metastásica, la tasa de supervivencia relativa a cinco años es de aproximadamente el 7 %[5].Información sobre el estudio EV-301
El estudio EV-301 (NCT03474107) es un ensayo clínico de fase III, global, multicéntrico, abierto y aleatorizado, diseñado para evaluar enfortumab vedotin frente a la quimioterapia elegida por el médico (docetaxel, paclitaxel o vinflunina) en aproximadamente 600 pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que habían sido tratados previamente con un inhibidor de PD-1/L1 y una terapia basada en platinos. La variable principal es la supervivencia global; entre las variables secundarias se encuentran la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta y la tasa de control de la enfermedad, además de la evaluación de la seguridad/tolerabilidad y de los parámetros de calidad de vida[6].
Información sobre enfortumab vedotin
Enfortumab vedotin es un conjugado de anticuerpo y fármaco (CAF) dirigido contra la nectina-4, una proteína localizada en la superficie de las células que presenta una elevada expresión en el cáncer de vejiga[7],[8]. Los datos preclínicos sugieren que la actividad antineoplásica de enfortumab vedotin se debe a su unión a las células que expresan nectina-4, a la que sigue la internalización y liberación de la molécula antitumoral monometil auristatina E (MMAE) en el interior de la célula. Esto impide que la célula se reproduzca (bloqueo del ciclo celular) y provoca la muerte celular programada (apoptosis)8.
Información importante sobre seguridad
Advertencias y precauciones
-Hiperglucemia. Se ha observado hiperglucemia (incluyendo muerte y cetoacidosis diabética) en pacientes tratados con enfortumab vedotin, con y sin diabetes mellitus preexistente. La incidencia de hiperglucemia de grados 3-4 aumentó de manera consistente en los pacientes con mayor índice de masa corporal y en los pacientes con mayor HbA1c basal. En un ensayo clínico, el 8 % de los pacientes desarrolló hiperglucemia de grados 3-4. Se excluyó a los pacientes con HbA1c ≥8 % al inicio del estudio. Los niveles de glucemia deben monitorizarse cuidadosamente en los pacientes con presencia o riesgo de diabetes mellitus o hiperglucemia. La administración de enfortumab vedotin debe interrumpirse si la glucemia aumenta (>250 mg/dL).
-Neuropatía periférica (NP), predominantemente sensorial. Se registró en el 49 % de los 310 pacientes tratados con enfortumab vedotin en los ensayos clínicos; el 2 % presentó reacciones de grado 3. En un ensayo clínico se registró neuropatía periférica en pacientes tratados con enfortumab vedotin con o sin neuropatía periférica preexistente. La mediana del tiempo hasta el inicio del grado ≥2 fue de 3,8 meses (intervalo: 0,6-9,2). En el 6 % de los pacientes, la neuropatía dio lugar a la interrupción del tratamiento. En el momento de su última evaluación, el 19 % mostraba resolución completa y el 26 % mejora parcial. Los pacientes con aparición o empeoramiento de síntomas de neuropatía periférica deben ser monitorizados; si aparece neuropatía periférica debe evaluarse la posibilidad de interrumpir o reducir la dosis de enfortumab vedotin. Enfortumab vedotin se interrumpirá de manera permanente en los pacientes que desarrollen neuropatía periférica de grado ≥3.
-Trastornos oculares. Se registraron en el 46 % de los 310 pacientes tratados con enfortumab vedotin. La mayoría de estos eventos afectaron a la córnea, incluyendo queratitis, visión borrosa, déficit limbal de células madre y otros eventos asociados a ojos secos. Durante el tratamiento con enfortumab vedotin se registraron síntomas de ojos secos en el 36 % de los pacientes y visión borrosa en el 14 %. La mediana de tiempo hasta el inicio del trastorno ocular sintomático fue de 1,9 meses (intervalo: 0,3-6,2). Se debe monitorizar la aparición de trastornos oculares en los pacientes. Se debe considerar el uso de lágrimas artificiales como profilaxis de los ojos secos y realizar una evaluación oftalmológica en caso de que aparezcan síntomas oculares o si los síntomas no se resuelven. Se debe considerar el tratamiento con corticosteroides tópicos de uso oftalmológico si estuviese indicado tras la exploración oftalmológica. Se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis de enfortumab vedotin en caso de trastornos oculares sintomáticos.
-Reacciones cutáneas: En pacientes tratados con enfortumab vedotin se han registrado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo casos mortales del síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o de necrólisis epidérmica tóxica (NET). El SSJ y la NET ocurrieron principalmente durante el primer ciclo de tratamiento, aunque también pueden aparecer más tarde.
Se registraron reacciones cutáneas en el 54 % de los 310 pacientes tratados con enfortumab vedotin en ensayos clínicos. El 26 % de los pacientes presentó erupción maculopapular y el 30 % prurito. Se observaron reacciones cutáneas de grado 3-4 en el 10 % de los pacientes, incluyendo exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos (SDRIFE), dermatitis ampollosa, dermatitis exfoliativa y eritrodisestesia palmoplantar. En un ensayo clínico, la mediana del tiempo hasta el inicio de las reacciones cutáneas graves fue de 0,8 meses (intervalo: 0,2-5,3). Entre los pacientes con exantema, el 65 % presentó resolución completa y el 22 % mejora parcial.
Debe realizarse un seguimiento cuidadoso de la posible aparición de reacciones cutáneas en los pacientes. Se puede considerar la opción de administrar antihistamínicos y corticosteroides tópicos, si estuviese clínicamente indicado. En caso de reacciones cutáneas graves (grado 3) o sospecha de SSJ o NET, se debe interrumpir la administración de enfortumab vedotin y considerar la derivación al especialista. enfortumab vedotin se interrumpirá de forma permanente en los pacientes con confirmación de SJS o NET, o con reacciones cutáneas de grado 3 recurrentes o de grado 4.
-Extravasación en el lugar de la infusión. Tras la administración de enfortumab vedotin se han observado reacciones en piel y tejidos blandos secundarias a extravasación. De los 310 pacientes, el 1,3 % presentó reacciones en piel y tejidos blandos. Estas reacciones pueden ser tardías. El eritema, la hinchazón, el aumento de la temperatura y el dolor empeoraron en los 2-7 días siguientes a la extravasación y se resolvieron de 1 a 4 semanas después del pico sintomático. El 1 % de los pacientes presentó reacciones de extravasación con aparición secundaria de celulitis, - o bullas o exfoliación. Hay que asegurarse de que haya un acceso venoso adecuado antes de iniciar la administración de enfortumab vedotin, además de monitorizar una posible extravasación durante la administración. En caso de extravasación se debe detener la infusión y monitorizar las reacciones adversas.
-Toxicidad embriofetal. Enfortumab vedotin puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe asesorar a las mujeres que puedan quedarse embarazadas para que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con enfortumab vedotin y durante los 2 meses siguientes a la administración de la última dosis. A los varones cuyas parejas puedan quedarse embarazadas se les debe recomendar que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con enfortumab vedotin y durante los 4 meses siguientes a la última dosis.
Reacciones adversas
Se han registrado reacciones adversas graves en el 46 % de los pacientes tratados con enfortumab vedotin. Las más frecuentes (≥3 %) fueron infección del tracto urinario (6 %), celulitis (5 %), neutropenia febril (4 %), diarrea (4 %), sepsis (3 %), lesión renal aguda (3 %), disnea (3 %) y erupción (3 %). Se han registrado reacciones adversas mortales en el 3,2 % de los pacientes, incluyendo insuficiencia respiratoria aguda, neumonía por aspiración, trastornos cardiacos y sepsis (0,8 % en cada caso).
En el 16 % de los pacientes se produjeron reacciones adversas que causaron la interrupción del tratamiento, siendo la más frecuente la neuropatía periférica (6 %). En el 64 % de los pacientes se produjeron reacciones adversas que causaron la interrupción de la dosis, siendo las más frecuentes neuropatía periférica (18 %), erupción (9 %) y fatiga (6 %). En el 34 % de los pacientes se produjeron reacciones adversas que causaron la reducción de la dosis, siendo las más frecuentes neuropatía periférica (12 %), erupción (6 %) y fatiga (4 %).
Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron fatiga (56 %), neuropatía periférica (56 %), apetito disminuido (52 %), erupción (52 %), alopecia (50 %), náuseas (45 %), disgeusia (42 %), diarrea (42 %), ojos secos (40 %), prurito (26 %) y sequedad cutánea (26 %). Las reacciones adversas de grado ≥3 más frecuentes (≥5 %) fueron erupción (13 %), diarrea (6 %) y fatiga (6 %).
Alteraciones analíticas
Las alteraciones analíticas de grado 3-4 notificadas con una frecuencia ≥5 % en un ensayo clínico fueron: linfocitos disminuidos (10 %), hemoglobina disminuida (10 %), fosfato disminuido (10 %), lipasa elevada (9 %), sodio disminuido (8 %), glucosa elevada (8 %), urato elevado (7 %) y neutrófilos disminuidos (5 %).
Interacciones farmacológicas
Efectos de otros fármacos sobre enfortumab vedotin. Su uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 podría aumentar la exposición al MMAE libre, lo que a su vez podría aumentar la incidencia o la gravedad de la toxicidad por enfortumab vedotin. Se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de signos de toxicidad en pacientes a los que se administra enfortumab vedotin junto con inhibidores potentes de CYP3A4.
Poblaciones especiales
Lactancia. Se recomienda evitar la lactancia a lo largo del tratamiento con enfortumab vedotin y al menos hasta 3 semanas después de la última dosis.
Alteración hepática. Se debe evitar el uso de enfortumab vedotin en pacientes con deterioro hepático moderado o grave.
Para más información, consulte la ficha técnica de enfortumab vedotin aquí.
Información sobre la colaboración entre Astellas y Seagen
Astellas y Seagen Inc. están desarrollando conjuntamente enfortumab vedotin a través de un marco de colaboración 50:50 en los procesos de desarrollo y comercialización global. En Estados Unidos, Astellas y Seagen promueven conjuntamente enfortumab vedotin bajo el nombre comercial PADCEV® (enfortumab vedotin-ejfv). En el resto de los países americanos, Seagen es el responsable de las actividades de comercialización y registros reglamentarios. Fuera de América, Astellas es el responsable de las actividades de comercialización y registros reglamentarios.
Notas de advertencia de Astellas
Las declaraciones sobre los planes, estimaciones, estrategias y opiniones incluidas en este comunicado de prensa, así como cualesquiera otras que no correspondan a hechos históricos, deben considerarse afirmaciones prospectivas sobre el comportamiento futuro de Astellas. Estas declaraciones se basan en creencias y suposiciones derivadas de la información actualmente disponible y entrañan riesgos e incertidumbres conocidos y desconocidos. Existen varios factores que pueden hacer que los resultados reales difieran sustancialmente de los mencionados en estas declaraciones a futuro. Entre ellos se encuentran los siguientes: (i) cambios en la situación económica general y en las leyes y normativas que regulan los mercados farmacéuticos, (ii) fluctuaciones en los tipos de cambio de divisas, (iii) retrasos en el lanzamiento de nuevos productos, (iv) imposibilidad de Astellas de comercializar de manera eficaz los nuevos productos o los ya existentes, (v) imposibilidad de Astellas de seguir investigando y desarrollando de manera eficaz los productos aceptados por los clientes en mercados altamente competitivos y (vi) violación de los derechos de propiedad intelectual de Astellas por terceras partes.
La información sobre productos farmacéuticos (incluso en desarrollo) que aparece en este comunicado de prensa no tiene finalidad publicitaria ni pretende ofrecer asesoramiento médico.
Declaraciones a futuro de Seagen
Algunas de las afirmaciones incluidas en esta nota de prensa son prospectivas, como por ejemplo las relacionadas con el potencial terapéutico de enfortumab vedotin (incluyendo su eficacia, seguridad y usos terapéuticos), así como la posibilidad de obtener la autorización regulatoria para enfortumab vedotin en la Unión Europea. Los resultados o desarrollos reales podrían diferir materialmente de los previstos o implícitos en estas afirmaciones prospectivas. Entre los factores que podrían causar alguna diferencia se encuentran, entre otros, los siguientes: la posibilidad de que enfortumab vedotin no reciba finalmente la autorización en la Unión Europea para el tratamiento de adultos con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente un inhibidor de PD-1 (programmed death receptor-1) o de PD-L1 (programmed death-ligand 1) y quimioterapia con platino de forma neoadyuvante/adyuvante en el momento oportuno o en cualquier momento; y la posibilidad de que se produzcan contratiempos en el desarrollo y comercialización de enfortumab vedotin debido a la dificultad y la incertidumbre del desarrollo de los productos farmacéuticos, el riesgo de eventos adversos o problemas de seguridad, la incapacidad de determinar una eficacia suficiente en los ensayos clínicos, acciones regulatorias adversas u otros factores. Se puede consultar más información sobre los riesgos e incertidumbres a los que se enfrenta Seagen en el apartado «Risk Factors» [Factores de riesgo] del Informe Anual de la compañía incluido en el Formulario 10-K del año finalizado el 31 de diciembre de 2020, presentado ante la Comisión de Bolsa y Valores. Seagen niega cualquier intención u obligación de actualizar o revisar cualquiera de las afirmaciones prospectivas, ya sea como resultado de la aparición de nueva información, eventos futuros o de otro modo, a excepción de lo exigido por ley.
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Referencias bibliográficas
[1] American Society of Clinical Oncology. Bladder cancer: introduction. Publicado en octubre de 2017 https://www.cancer.net/cancer-types/bladder-cancer/introduction. Consultado el 27 de enero de 2021.
[2] Cancer today: data visualization tools for exploring the global cancer burden in 2020. https://gco.iarc.fr/today/home. Consultado el 27 de enero de 2021.
[3] Wong MC, Fung FD, Leung C, et al. Scientific Reports. 2018;8(1):1129.
[4] Shah MV, McGovern A, Hepp Z. Targeted Literature Review of the Burden of Illness in UC (PCN108). Value Health. 2018;21(3):S32-S33.
[5] von der Maase H, Sengelov L, Roberts J, Ricci S, et al. Long term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with
bladder cancer. J Clin Oncol. 2005;23(21):4602 8.
[6] Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021; 10.1056/NEJMoa2035807.
[7] PADCEV [package insert]. Northbrook, IL: Astellas Pharma Inc.
[8] Challita-Eid P, Satpayev D, Yang P, et al. Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4
Is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models. Cancer Res 2016;76(10):3003-13.
