Primer tratamiento en casi 30 años que mejora la supervivencia frente al standard de tratamiento (SOC) histórico con una mediana de seguimiento de 47,2 meses -
– La terapia de Kite (Gilead) reduce un 27,4 % el riesgo de muerte, lo que corresponde a una mejora relativa del 38 % en la supervivencia global, a pesar de que el 57 % de los pacientes reciben posteriormente terapia celular fuera del protocolo –
- Estos datos se han publicado en ASCO 2023 y, de forma simultánea, en el New England Journal of Medicine -
Stockley Park, lunes 6 de junio de 2023.– Kite, compañía de Gilead Sciences especializada en terapia celular, ha anunciado resultados detallados del análisis de supervivencia global (SG) del estudio de fase 3 ZUMA-7 con Yescarta® (axicabtagén ciloleucel) [axi-cel], en comparación con el tratamiento estándar histórico (SOC), como tratamiento para pacientes con linfoma B difuso de células grandes en recaída o refractario (LBDCG R/R). Se trata del primer tratamiento en casi 30 años que demuestra una mejora significativa en la supervivencia de esta población de pacientes. Unos datos que se han presentado hoy oralmente en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO 2023) (Abstract n.º LBA107) y se publican simultáneamente en el New England Journal of Medicine.
Con una mediana de seguimiento de 4 años (47,2 meses), este tratamiento de administración única, demostró una supervivencia global significativamente mayor ( [HR] 0,726; IC del 95 %: 0,540-0,977, valor de p de la prueba de log-rank estratificada = 0,0168 [límite de eficacia, 0,0249]) en comparación con el SOC, con una reducción del 27,4 % en el riesgo de muerte, lo que corresponde a una mejora relativa del 38 % en la supervivencia global para pacientes con LBDCG R/R dentro de los 12 meses de finalización de la terapia de primera línea.
Históricamente, la terapia estándar para esta población de pacientes ha sido un proceso de varios pasos que se espera que termine con el trasplante de células madre. El proceso comienza con la quimio-inmunoterapia y, si un paciente responde y puede tolerar más tratamiento, pasa a la quimioterapia de dosis alta (QAD), seguida de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). A pesar de que este proceso es el SOC histórico, menos del 40 % de los pacientes pudieron completar su trasplante de células madre, en comparación con el 94 % de los pacientes del estudio ZUMA-7 que recibieron axicabtagén ciloleucel.
"Se trata del primer tratamiento en casi tres décadas que mejora significativamente la supervivencia de pacientes con linfoma B difuso de células grande en recaída o refractario y podría potencialmente cambiar el SOC para pacientes que anteriormente contaban con opciones muy limitadas de tratamiento curativo", afirma Jason Westin, investigador principal de ZUMA-7, Director de Investigación Clínica de Linfoma y Profesor Asociado del Departamento de Linfoma/Mieloma del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. "La totalidad de los datos de ZUMA-7 resultan convincentes para que axi-cel se use en cuantolos pacientes con linfoma B de células grandes recaigan o no respondan al tratamiento de primera línea".
El análisis de supervivencia global (SG) primario, realizado según el protocolo cinco años después de que el primer sujeto fuera aleatorizado, demostró una SG superior con este tratamiento sobre el grupo SOC, a pesar de que más de la mitad (57 %) de los pacientes del grupo SOC recibieron posteriormente inmunoterapia celular fuera del protocolo; de estos, el 77% de los pacientes recibieron axicabtagén ciloleucel. La mediana de supervivencia global fue mayor con este tratamiento versus el SOC (no alcanzada versus 31,1 meses, respectivamente) y las estimaciones de supervivencia global a 48 meses fueron mayores también (54,6 % versus 46,0 %, respectivamente). El beneficio de SG con esta terapia frente al SOC también fue similar en los subgrupos de pacientes clave, incluidos los pacientes con características de alto riesgo, como aquellos con enfermedad refractaria primaria, linfoma B de células de alto grado (incluidos los linfomasdouble hit) y mayores de 65 años. La supervivencia libre de progresión (SLP), según los investigadores, confirmó el beneficio de este tratamiento sobre el SOC (HR 0,51; IC del 95 %: 0,38-0,67), con estimaciones de SLP a los 48 meses del 41,8 % frente al 24,4 % con SOC.
El perfil de seguridad permaneció consistente con estudios previos y no ocurrieron nuevas muertes relacionadas con el tratamiento desde el análisis primario de supervivencia libre de eventos (SLE). El análisis principal de SLE mostró que se produjeron efectos adversos (EA) de grado 3 o superior en el 91 % de los pacientes tratados con axi-cel, en comparación con el 83 % de los tratados con el SOC. Los EA de grado 3 o superior más frecuentes fueron neutropenia (69 % frente a 41 %, respectivamente), anemia (30 % frente a 39 %) y leucopenia (29 % frente a 22 %).
"La supervivencia global es el estándar en el tratamiento del cáncer y confirma el lugar de axicabtagén ciloleucel como tratamiento de intención curativa para pacientes con linfoma B de células grandes en recaída o refractario", afirma Frank Neumann, SVP, director global de desarrollo clínico de Kite. “Kite comparte este logro trascendental con todos los pacientes e investigadores que participaron en el estudio ZUMA-7 desde que se aleatorizó al primer paciente hace cinco años”.
Acerca del estudio ZUMA-7
Basándose en los resultados primarios de eficacia de ZUMA-7, la FDA (Food and Drug Administration, USA) aprobó axicabtagén ciloleucel como tratamiento inicial del LBDCG R/R en abril de 2022. La UE concedió la aprobación en octubre de 2022, seguida de otras en países como: Australia, Canadá, Gran Bretaña, Israel, Japón y Suiza.
ZUMA-7 es un estudio de fase 3, aleatorizado, abierto, global y multicéntrico que evalúa la seguridad y eficacia de axicabtagén ciloleucel frente a SOC para el tratamiento de segunda línea en pacientes adultos con LBDCG en recaída o refractario en los 12 meses siguientes al tratamiento de primera línea. El SOC para el tratamiento inicial de LBDCG R/R ha sido un proceso de varios pasos que incluye un régimen de quimioterapia combinada de rescate basado en platino y, para los pacientes que responden, terapia de dosis altas (QAD) y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). En el estudio, 359 pacientes de 77 centros de todo el mundo fueron aleatorizados (1:1) para recibir una infusión única de axicabtagén ciloleucel o el tratamiento de segunda línea SOC histórico. El criterio de valoración primario es la supervivencia libre de efectos determinada por una revisión central ciega y definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad según la Clasificación de Lugano, el inicio de un nuevo tratamiento del linfoma o la muerte por cualquier causa. Los criterios de valoración secundarios clave incluyen la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia global (SG). Otros criterios secundarios de valoración son los resultados comunicados por los pacientes (PROs – patient reported outcomes) y la seguridad. Según las pruebas jerárquicas de los criterios de valoración primarios y secundarios clave y las pruebas secuenciales de grupo de la SG, se realizó un análisis provisional de la supervivencia global (SG) en el momento de la supervivencia libre de eventos primaria. El análisis primario preespecificado de la SG debía realizarse después de 210 muertes o, a más tardar, cinco años después de la aleatorización del primer paciente.[i]
Axicabtagén ciloleucel demostró un aumento de 2,5 veces en el número de pacientes vivos a los dos años y no experimentaron progresión del cáncer ni necesitaron tratamiento oncológico adicional (40,5% frente a 16,3%) y una mediana de supervivencia libre de eventos cuatro veces mayor (8,3 meses frente a 2,0 meses) en comparación con SOC (HR0,398; IC del 95%: 0,308-0,514; P<0,0001). Además de ser el estudio de mayor tamaño y duración de su clase, los participantes del estudio ZUMA-7 en el brazo de axicabtagén ciloleucel no recibieron quimioterapia puente adicional que podría haber confundido los resultados. 1
Casi el triple de los pacientes asignados al azar a axicabtagén ciloleucel recibieron finalmente el tratamiento definitivo con células CAR-T (94%) frente a los asignados al azar a SOC (35%) que recibieron QAD+TAPHsegún el protocolo. Más pacientes respondieron a axicabtagén ciloleucel (TRO: 83% frente a 50%, odds ratio: 5,31 [IC 95%: 3,1-8,9; P<0,0001) y alcanzaron una respuesta completa (tasa de RC: 65% frente a 32%) que con SOC. 1
ZUMA-7 se desarrolló en el marco de una Evaluación de Protocolo Especial con la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA), a través de la cual el diseño del ensayo, los criterios de valoración clínicos y el análisis estadístico se acordaron previamente con propia Agencia. Este análisis preespecificado también fue acordado por otras autoridades sanitarias.
Acerca del linfoma B de células grandes
El linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) es el tipo más común de linfoma no Hodgkin (LNH), representando alrededor del 30% de los casos. [ii] En Europa se estima que se diagnosticaron hasta 37.000 nuevos casos de LBDCG en 2020. [iii]Aunque el tratamiento de primera línea puede ser efectivo en alrededor del 60 % de los casos, hasta casi la mitad recaerá o no responderá. [iv],[v] Para las personas que recaen o que no responden al tratamiento de primera línea, los resultados suelen ser negativos.7 La mayoría de los pacientes con LBDCG refractario (sin respuesta) no tienen opciones de tratamiento curativo. [vi]
Sobre el tratamiento
En octubre de 2022, axicabtagén ciloleucel, una terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), obtuvo la Autorización Europea de Comercialización (EMA) para el tratamiento de pacientes adultos con LBDCG y linfoma B de alto grado (LBAG) que recaen a los 12 meses siguientes tras la quimio inmunoterapia de primera línea o son refractarios a ella. [vii] En junio de 2022, axicabtagén ciloleucel fue aprobado por la Comisión Europea para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario tras tres o más líneas de terapia sistémica. Esta aprobación procede a la axicabtagén ciloleucel recibida en agosto de 2018, para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario y linfoma B primario mediastínico de células grandes (LBMPCG), después de dos o más líneas de terapia sistémica. 6
Sobre Kite
Kite, de Gilead, es una empresa biofarmacéutica mundial con sede en Santa Mónica, California, centrada en la terapia celular para tratar y potencialmente curar el cáncer. Como líder mundial en terapia celular, Kite ha tratado a más pacientes con terapia de células T con CAR que cualquier otra compañía. Kite tiene la red interna de fabricación de terapia celular más grande del mundo, que abarca el desarrollo de procesos, la fabricación de vectores, la producción de ensayos clínicos y la fabricación de productos comerciales.
Sobre Gilead Sciences
Gilead Sciences, Inc. es una compañía biofarmacéutica que lleva más de tres décadas investigando y logrando avances en el campo de la medicina, con el objetivo de conseguir un mundo más sano para todas las personas. La empresa está comprometida con el avance de medicamentos innovadores para prevenir y tratar enfermedades potencialmente mortales, como el VIH, la hepatitis viral y el cáncer. Gilead opera en más de 35 países de todo el mundo y tiene su sede en Foster City, California. Gilead adquirió Kite en 2017.
[i] Clinicaltrials.gov. Efficacy of Axicabtagene Ciloleucel Compared to Standard of Care Therapy in Subjects With Relapsed/ Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma (ZUMA-7). NCT03391466. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03391466. Accessed May 2023.
[ii] Leukemia & Lymphoma Society. NHL subtypes. Available at: https://www.lls.org/lymphoma/non-hodgkin-lymphoma/nhl-subtypes Accessed: May 2023
[iii] Globocan 2020. Europe fact sheet. Available at https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Accessed: May 2023.
[iv] Sehn LH and Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;384:842-58.
[v] Susanibar-Adaniya, S and Barta SK. 2021 Update on Diffuse large B cell lymphoma: A review of current data and
potential applications on risk stratification and management. Am J Hematol. 2021 May 01; 96(5): 617–629.
[vi] Crump M, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR1 study. Blood. 2017 Oct 19;130(16):1800-8.
[vii] European Medicines Agency. Yescarta® (axicabtagene ciloleucel) SPC. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/yescarta-epar-product-information_en.pdf. Accessed May 2023.
