Datos adicionales a largo plazo del estudio TRiMM-2 en pacientes que han recibido un régimen en formulación de combinación de talquetamab y DARZALEX® (daratumumab) administrado cada dos semanas de forma subcutánea (SC) muestran una tasa de respuesta global superior al 80%.
Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado resultados actualizados del estudio pivotal fase 1/2 MonumenTAL-1 con el anticuerpo biespecífico en desarrollo talquetamab para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR) triple expuestos. Los datos del estudio MonumenTAL-1 destacan los resultados de seguridad y eficacia (Abstract #8036) y un análisis de las infecciones y los parámetros de la inmunidad humoral en pacientes con MMRR tratados con talquetamab (Abstract #8020). Estos datos se han presentado en la Reunión Anual de 2023 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), que ha tenido lugar en Chicago (Estados Unidos) del 2 al 6 de junio. También se han presentado (Abstract #8003) datos adicionales del estudio fase 2 TRiMM-2, que evalúa el uso de talquetamab en combinación con la formulación subcutánea (SC) de daratumumab.
A los pacientes del estudio fase 1/2 MonumenTAL-1 (n=339) se les trató con talquetamab SC a la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) de 0,8 mg/kg cada dos semanas (c2s) o 0,4 mg/kg semanalmente (c1s) con escalada de la dosis.1 La tasa de respuesta global (TRG) al tratamiento con talquetamab fue similar con ambas dosis. Con una mediana de seguimiento de 12,7 meses, el 71,7% (104/145) de los pacientes con respuesta evaluable tratados con la dosis de 0,8 mg/kg c2s alcanzó una respuesta, el 60,7% consiguió una muy buena respuesta parcial (MBRP) o mejor, el 9% logró una respuesta completa (RC) y el 29,7% alcanzó una respuesta completa estricta (RCe). Con una mediana de seguimiento de 18,8 meses, el 74,1% (106/143) de los pacientes con respuesta evaluable tratados con la dosis de 0,4 mg/kg c1s lograron una respuesta, el 59,4% lograron una MBRP o mejor, el 9,8% lograron una RC y el 23,8% lograron una RCe. En una cohorte separada de pacientes tratados anteriormente con terapia de redireccionamiento de linfocitos T, el 64,7% (33/51) alcanzó una respuesta y el 54,9%, una MBRP o mejor, con una mediana de seguimiento de 14,8 meses.
“A pesar de los recientes avances, el mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad incurable y, para aquellos pacientes que han recaído o que se han vuelto refractarios a todos los tratamientos disponibles, la evolución suele ser negativa”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director del área terapéutica de Hematología para Europa, Oriente Medio y África de Janssen-Cilag Limited. “Los resultados de hoy añaden nuevas evidencias sobre GPRC5D como nueva diana terapéutica para el mieloma múltiple. Estamos deseando avanzar en nuestro programa de desarrollo clínico de talquetamab, como un componente esencial en nuestro objetivo de superar esta compleja enfermedad”.
Las respuestas fueron duraderas; la mediana de duración de la respuesta (DDR) no fue alcanzada en los pacientes que recibieron la dosis c2s y fue de 9,5 meses (intervalo de 6,7 a 13,3) para aquellos que recibieron la dosis c1s. Las tasas de supervivencia global (SG) a los 12 meses fueron del 77,4%, el 76,4% y el 62,9% con la dosis de 0,8 mg/kg c2s, la dosis de 0,4 mg/kg c1s y en la cohorte tratada previamente con un redireccionador de linfocitos T, respectivamente. Las tasas de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 12 meses fueron del 54,4%, el 34,9% y el 38,1% en las cohortes de la dosis de 0,8 mg/kg c2s, la dosis de 0,4 mg/kg c1s y con tratamiento previo con un redireccionador de linfocitos T, respectivamente.
Los resultados del estudio mostraron una baja tasa de discontinuaciones debidas a eventos adversos (EEAA) (0,8 mg/kg c2s, 8%; 0,4 mg/kg c1s, 5%). Los EEAA más frecuentes a la dosis de 0,8 mg/kg c2s y a la de 0,4 mg/kg c2s fueron el síndrome de liberación de citoquinas (SLC; 74,5%, el 0,7% de grado 3/4; 79%, 2,1% de grado 3/4 respectivamente); disgeusia (71% y 72%, respectivamente; todos de grado 1/2); y EEAA cutáneos (73,1% de grado 1/2, 0,7% de grado 3/4 y 55,9% todos de grado 1/2). El perfil de seguridad fue clínicamente manejable con baja incidencia de infecciones de grado 3 o superior (0,8 mg/kg c2s, 14,5%; 0,4 mg/kg c1s, 19,6%) y bajas tasas de discontinuaciones de talquetamab debido a infecciones (0,4 mg/kg c1s, 1%; 0,8 mg/kg c2s, 0%). La seguridad en el subgrupo previamente tratado con un redireccionador de linfocitos T fue consistente con la observada en las cohortes de la administración semanal y quincenal. Las nuevas apariciones de infecciones se limitaron principalmente a los primeros 100 días. No se observaron nuevas señales relacionadas con la seguridad con un seguimiento más prolongado. No se produjeron muertes relacionadas con talquetamab.
Análisis de infecciones y parámetros de la inmunidad humoral en pacientes con MMRR tratados con talquetamab en monoterapia en MonumenTAL-1
Los pacientes tratados con talquetamab, que se dirige a la diana GPRC5D, un antígeno que únicamente expresan las células plasmáticas, presentaron un control eficaz del mieloma con conservación al mismo tiempo de la función inmunitaria humoral (es decir, respuesta de anticuerpos por parte de los linfocitos B) y recuperación de los recuentos bajos de células sanguíneas, lo que distingue a talquetamab como un importante tratamiento novedoso para el MMRR. El estudio sugiere que la incidencia de infecciones fue menor con talquetamab en comparación con los datos de estudios de tratamientos con linfocitos T dirigidos al antígeno de maduración de células B (BCMA). No se observaron disminuciones de los linfocitos B ni de la inmunoglobulina G (IgG), lo que respalda a talquetamab como tratamiento que preserva los linfocitos B y permite el mantenimiento de elementos clave para la inmunidad humoral. De 339 pacientes, se dieron infecciones en el 65,8% (20,5% de grado 3/4) después de una mediana de seguimiento de 12,7, 18,8 y 14,8 meses en las cohortes de 0,8 mg/kg c2s, 0,4 mg/kg c1s y con tratamiento previo con redireccionador de linfocitos T, respectivamente. Se dieron pocas infecciones oportunistas y el 1,2% de las infecciones causaron la muerte del paciente.
Datos actualizados del estudio fase 2 TriMM-2 que evalúa el uso de talquetamab en combinación con la formulación SC de daratumumab
Los resultados del estudio fase 2 TRiMM-2 en pacientes con mieloma múltiple altamente pretratado, que recibieron la combinación experimental de talquetamab y la formulación de daratumumab, mostraron resultados donde estos alcanzaron respuestas profundas y duraderas. El estudio incluyó a algunos pacientes que habían recibido anteriormente un anti-CD38, tratamientos dirigidos a BCMA y tratamientos redireccionadores de linfocitos T.
A los pacientes del estudio TRiMM-2 se les trató con talquetamab a la RP2D por vía SC de 0,8 mg/kg c2s o de 0,4 mg/kg c1s (con dosis de escalado) además de la formulación SC de daratumumab. Con una mediana de seguimiento de 15 meses, el 84% (42/50) de los pacientes del brazo de 0,8 mg/kg c2s alcanzaron una respuesta, incluyendo el 74% que alcanzaron una MBRP o mejor, el 16% que alcanzaron una RC y el 36% que alcanzaron una RCs.3 La TRG entre los pacientes con exposición previa a un anticuerpo anti-CD38 fue del 82,2% (37/45), y respondieron el 78,9% (15/19) de los pacientes que habían recibido un tratamiento previo con terapia de redirección de células T en la cohorte de 0,8 mg/kg c2s. Con una mediana de seguimiento de 16,8 meses, el 71,4% (10/14) de los pacientes del grupo de 0,4 mg/kg c1s alcanzaron una respuesta; el 57,1% alcanzaron una MBRP o mejor, el 14,3%, una RC, y el 28,6%, una RCe. La TRG observada en los pacientes tratados anteriormente con un anticuerpo anti-CD38 fue del 63,6% (7/11) y la TRG fue del 66,7% (4/6) entre los que habían recibido anteriormente un tratamiento redireccionador de linfocitos T en la cohorte de 0,4 mg/kg c1s.
En el momento del corte de los datos, el 65,4% de los respondedores seguía en tratamiento (63,6% y 61,5% que había sido tratado o era refractario a un anti-CD38, respectivamente). La mediana de la DDR fue de 20,3 meses en el grupo de 0,8 mg/kg c2s y no fue alcanzada en el grupo de 0,4 mg/kg c1s. La mediana de la SLP fue de 19,4 meses en el grupo de 0,8 mg/kg c2s y no fue alcanzada en el grupo de 0,4 mg/kg c1s; la mediana de la tasa de SLP a los 12 meses fue del 67,4% y del 77,4%, respectivamente. La mediana de la SG no se alcanzó en ningún grupo; la SG a 12 meses fue del 91,5% y del 92,3% en los grupos de 0,8 mg/kg c2s y 0,4 mg/kg c1s, respectivamente.
“Los últimos resultados del estudio TRiMM-2 respaldan aún más el beneficio que puede aportar talquetamab en el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario, no solo como monoterapia sino también en combinación con otros tratamientos establecidos como daratumumab por vía SC”, ha destacado la Dra. María-Victoria Mateos, especialista en Hematología del Hospital Universitario de Salamanca. “La combinación de talquetamab con daratumumab SC alcanzó respuestas profundas y duraderas en pacientes altamente pretratados, lo que demuestra el potencial de este régimen para aquellos que han agotado todas las demás opciones, incluidos los pacientes tratados anteriormente con un anti-CD38, tratamientos dirigidos a BCMA y redireccionadores de linfocitos T”.
El perfil de seguridad fue clínicamente manejable con tasas bajas de infecciones de grado 3/4 (dosis de 0.8 mg/kg c2s, 25,5%; dosis de 0.4 mg/kg c1s, 21,4%) y de discontinuaciones de talquetamab (1,5%). Casi todos los pacientes (95,4%) recibieron profilaxis antibacteriana, antifúngica o antivírica. No se observaron nuevas señales relacionadas con la seguridad con el seguimiento más prolongado. Los EEAA no hematológicos más frecuentes en las cohortes de la dosis de 0,8 mg/kg c2s y 0,4 mg/kg c1s fueron el SLC (80% y 71%, respectivamente; todos de grado 1/2), EEAA cutáneos (84,3% y 71,4%, respectivamente; grado 3/4: 7,8% y 14,3%, respectivamente) y EEAA relacionados con las uñas (68,6% y 57,1%, respectivamente; de grado 3/4: 2& y 0%, respectivamente).
“Los resultados actualizados de MonumenTAL-1 y los datos del estudio TRiMM-2 son emocionantes, puesto que demuestran la promesa continua que suponen los tratamientos redireccionadores de linfocitos T como fármacos únicos o en combinación con los tratamientos de referencia en el mieloma múltiple”, ha afirmado el Dr. Chris Heuck, director médico global de Oncología de Janssen Research & Development, LLC. “En Janssen, reconocemos que el futuro del tratamiento del mieloma múltiple reside en aprovechar el poder de los tratamientos combinados para atacar a esta compleja enfermedad. Los resultados observados hasta la fecha de talquetamab ofrecen una posible esperanza nueva a los pacientes que necesitan opciones adicionales de tratamiento”.
