La eficacia del Cribado Genético Preimplantacional (PGS) y sus posibles consecuencias negativas en el futuro niño es un tema de intensos debates entre los científicos que trabajan en el ámbito de la reproducción asistida. El último número de la revista Reproductive Biomedicine Online se hace eco de estas discrepancias y pone en cuestión este procedimiento, al que se califica como impreciso y poco fiable, incluso en aquellos casos en los que se utilizan métodos avanzados de genética molecular. Entre los críticos, un grupo propone una interpretación menos rigurosa de los resultados y otro, más tajante, recomienda el abandono total de estas técnicas.
La frecuencia de anomalías numéricas de cromosomas (aneuploidías) en óvulos humanos aumenta con la edad de la mujer. En mujeres de 35 años o más supera el 50% y alcanza el 80% a la edad de 43 años. La mayoría de las aneuploidías produce un fallo de implantación o aborto, aunque aneuploidías en algunos cromosomas son compatibles con el nacimiento del niño afectado. La probabilidad de tener un hijo afectado con aneuploidía - la más conocida es el síndrome de Down- crece claramente con la edad de la madre y es de 0,26% a los 30 años, de 0,57% a los 35 años, de 1,59% a los 40 años y de 5,26% a los 45 años.
Errores en el PGS
Para reducir el riesgo de fallos de implantación, abortos espontáneos y nacimientos de niños con aneuploidías se utiliza el PGS y sólo los embriones diagnosticados “normales” se transfieren al útero de la madre. El problema es que la aplicación generalizada del PGS se ha hecho realidad antes de alcanzar el nivel de conocimiento básico para su correcta interpretación. En este sentido, muchos especialistas admiten que se han descartado erróneamente miles de embriones humanos sanos pero considerados anormales, mientras que otros, considerados normales de manera equivocada, se transfirieron a las pacientes.
El procedimiento de PGS se realiza al quinto día después de la fecundación, cuando el embrión alcanza el estadío de “blastocisto” que tiene la forma de una vesícula delimitada por una capa de células externas, llamada trofoblasto, y una masa de células internas llamada embrioblasto (Imagen). El trofoblasto formará parte de la futura placenta, mientras que el embrioblasto originará el propio cuerpo del embrión. Para realizar el PGS se suele retirar un grupo de 5-6 células de trofoblasto para analizarlas mediante secuenciación del genoma completo.
Premisas erróneas
La interpretación de PGS está fundada en 3 premisas. La primera es que las células cromosómicamente normales y anormales estarían distribuidas de manera aleatoria en el trofoblasto. La segunda considera que la incidencia de células anormales en el trofoblasto (fuente de células analizadas) sería extrapolable al embrioblasto (el futuro feto). La tercera señala que la incidencia de células anormales en el embrioblasto no cambiaría en los estadíos de desarrollo posteriores al análisis. “Desgraciadamente -afirma el doctor Jan Tesarik, especialista en fecundación asistida y director de la Clínica MARGen de Granada- ninguna de estas premisas está confirmada”.
En el primer caso, las células genéticamente normales y anormales forman grupos clónicos del mismo genotipo en el trofoblasto. De esta manera, una biopsia de 5-6 células puede mostrar, por pura casualidad, un 100% de células anormales mientras que la mayoría del resto de células son normales, y al contrario. Por su parte, la frecuencia de aneuploidías suele ser más alta en el trofoblasto que en el embrioblasto, por lo cual la extrapolación es cuestionable. Finalmente, existen datos que sugieren que células genéticamente anormales pueden ser eliminadas del embrioblasto, y consecuentemente del futuro feto, en fases de desarrollo posteriores al análisis.
Falsos positivos y falsos negativos
Utilizando estos nuevos conocimientos sobre las regulaciones genéticas en embriones, un grupo de investigadores estadounidenses han creado modelos matemáticos para predecir la probabilidad de resultados falsos positivos y falsos negativos de PGS. Las conclusiones derivadas son tajantes. Incluso si la distribución de células aneuploides en el trofoblasto fuera aleatoria y no clónica (lo que contradeciría las observaciones recientes), sería necesario analizar al menos 27 células del trofoblasto para obtener un resultado mínimamente fiable. Por razones obvias (supervivencia del embrión) esto no es posible. E incluso si lo fuera, quedaría la cuestión de aplicabilidad de este resultado sobre el futuro feto, ya que la frecuencia de aneuploidías en el embrioblasto puede ser diferente e incluso puede evolucionar favorablemente después de la implantación de los embriones en el útero.
Para solucionar los problemas actuales de PGS, es urgente desarrollar nuevos sistemas de muestreo del ADN embrionario para el análisis. Uno de ellos podría ser un PGS basado en biopsia líquida a partir del ADN liberado en el medio de cultivo por los embriones humanos fecundados in vitro.
“Este ADN soluble -explica el doctor Tesarik, que trabaja en esta nueva técnica- proviene tanto del trofoblasto como del embrioblasto, por lo cual su análisis puede ofrecer información más precisa sobre la condición genética del futuro feto. Sin embargo, se necesitan más estudios sobre la contribución relativa de diferentes tipos de células embrionarias a la liberación de este ADN soluble para permitir una interpretación correcta”.
Otra opción es el sistema de desarrollado en 1999 por el equipo de Jan Tesarik que permite valorar la calidad de los embriones humanos tan sólo 1 día después de la fecundación, y que puede utilizarse también para predecir la probabilidad de aneuploidías en los embriones. La combinación del sistema de valoración de Tesarik, junto a la evaluación morfológica de embriones en los días siguientes, ofrece información indirecta sobre el riesgo de aneuploidías. “Teniendo en cuenta las debilidades de las técnicas actuales de PGS, estas evaluaciones indirectas son igual de fiables, con la ventaja de ser menos invasivas, y se podrían utilizar provisionalmente en espera de una técnica de PGS nueva y precisa”.
