Los resultados completos del ensayo Fase III ELEVATE-TN mostraron que un 93% de los pacientes en tratamiento con acalabrutinib y obinutuzumab frente al 47% de los pacientes tratados con clorambucilo más obinutuzumab permanecieron libres de progresión de la enfermedad o muerte a los 24 meses
El ensayo también ha demostrado que el 87% de los pacientes en tratamiento solo con acalabrutinib han permanecido libres de enfermedad o muerte a los 24 meses
Madrid, 10 de diciembre, 2019. AstraZeneca ha presentado los resultados completos del ensayo Fase III ELEVATE-TN, que demuestra que Calquence (acalabrutinib), en combinación con obinutuzumab o en monoterapia mejora significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con clorambucilo más obinutuzumab, un tratamiento estándar de quimio-inmunoterapia para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratada previamente1.
Estos resultados evaluados por un Comité Revisor Independiente (CRI) al propio ensayo acaban de presentarse en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología en Orlando, EE.UU. Tras mediana de seguimiento de más de 28,3 meses, acalabrutinib en combinación con obinutuzumab o en monoterapia, ha reducido significativamente el riesgo de progresión o muerte en un 90% y 80% respectivamente frente a clorambucilo más obinutuzumab.1
En los análisis exploratorios, acalabrutinib en combinación o en monoterapia ha demostrado mejoras consistentes en SLP en la mayoría de los grupos pre-especificados de pacientes con características de enfermedad de alto riesgo, incluyendo aquellos sin mutación del gen IGHV, del(11q) y aquellos con cariotipo complejo. Globalmente, la seguridad y tolerabilidad de acalabrutinib observada en el ensayo ELEVATE-TN es consistente con su perfil ya conocido1.
José Baselga, Vicepresidente Ejecutivo, I+D Oncología, señaló que “tras las aprobaciones en EE.UU., Australia y Canadá en LLC, estos resultados proporcionan más evidencia de que acalabrutinib, como nueva opción de tratamiento para los pacientes con leucemia linfocítica crónica, demuestra una eficacia remarcable y un perfil de tolerabilidad favorable. Estos resultados también proporcionan, por primera vez, datos del análisis post hoc que exploran el potencial beneficio en supervivencia libre de progresión de añadir obinutuzumab a un inhibidor BTK como acalabrutinib frente a un inhibidor BTK en monoterapia en un ensayo aleatorizado”.
El Dr. Jeff Sharman, Director de Investigación del Willamette Valley Cancer Institute, Director Médico de Investigación en Hematología para The US Oncology Network, y autor principal del ensayo ELEVATE-TN, ha afirmado que “en los resultados detallados del ensayo ELEVATE-TN que compara acalabrutinib con un régimen de tratamiento de quimio-inmunoterapia usado comúnmente, acalabrutinib demostró una mejora clínicamente significativa en supervivencia libre de progresión, al tiempo que mantiene su ya conocido perfil de tolerabilidad y seguridad. Se trata de resultados esperanzadores para una población de pacientes conocida por afrontar múltiples comorbilidades, y donde la tolerabilidad es un factor crucial para su tratamiento.”
Resumen de los resultados clave en eficacia según la evaluación del CRI del ensayo ELEVATE-TN con una mediana de seguimiento de 28,3 meses:1
| Medida de eficacia |
Acalabrutinib más obinutuzumab N = 179 |
Acalabrutinib en monoterapia N = 179 |
Clorambucilo más obinutuzumab N = 177 |
| SLP | |||
| Número de eventos (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
| Mediana (95% IC), meses |
NR (NE, NE) |
NR (34,2; NE) |
22,6 (20,2; 27,6) |
| HR (95% IC) | 0,10 (0,06; 0,17) | 0,20 (0,13; 0,30) | - |
| valor p | <0,0001 | <0,0001 | - |
| SLP estimada a los 24 meses, % |
93 |
87 |
47 |
| TGR | |||
|
TGR, n (%) (95% IC) |
168 (93,9) (89,3; 96,5) |
153 (85,5) (79,6; 89,9) |
139 (78,5) (71,9; 83,9) |
| valor p | <0,0001 | =0,0763 | - |
| SG | |||
| Número de eventos (%) | 9 (5,0) | 11 (6,1) | 17 (9,6) |
| Mediana (95% IC), meses | NA (NC, NC) | NA (NC, NC) | NA (NC, NC) |
| HR (95% IC) | 0,47 (0,21; 1,06) | 0,60 (0,28; 1,27) | - |
| valor p | =0,0577 | =0,1556 | - |
IC, Intervalo de confianza; NA, No alcanzado; NC, No calculable; HR, Hazard Ratio; TRG, Tasa de respuesta global; SG, Supervivencia global
Los acontecimientos adversos (AAs) conllevaron la discontinuación del tratamiento en el 11,2% de los pacientes tratados con acalabrutinib en combinación con obinutuzumab y en el 8,9% de los pacientes tratados con acalabrutinib en monoterapia frente al 14,1% de los pacientes tratados con clorambucilo más obinutuzumab1.
Con más de dos años de seguimiento, el 79% de los pacientes en ambos brazos que incluían acalabrutinib permanecen en tratamiento con acalabrutinib en monoterapia. En el brazo de acalabrutinib en combinación (n=178), los AAs más comunes de cualquier grado (≥30%) incluyeron cefalea (39,9%), diarrea (38,8%) y neutropenia (31,5%). En el brazo de acalabrutinib en monoterapia (n=179), los AAs más comunes de cualquier grado (≥30%) incluyeron cefaleas (36,9%) y diarrea (34,6%). En el brazo de clorambucilo más obinutuzumab (n=169), los AAs más comunes de cualquier grado (≥30%) incluyeron neutropenia (45,0%), reacciones relacionadas con la infusión (39,6%) y náuseas (31,4%)1.
| Otros AAs de interés clínica (%)1 |
Acalabrutinib más obinutuzumab N = 178 |
Acalabrutinib en monoterapia N = 179 |
Clorambucilo más obinutuzumab N = 169 |
|||
| Cualquier grado | Grado ≥3 | Cualquier grado | Grado ≥3 | Cualquier grado | Grado ≥3 | |
| Fibrilación auricular | 3,4% | 0,6% | 3,9% | 0% | 0,6% | 0% |
| Sangrado mayor | 2,8% | 1,7% | 1,7% | 1,7% | 1,2% | 0% |
| Hipertensión | 7,3% | 2,8% | 4,5% | 2,2% | 3,6% | 3,0% |
| Infección | 69,1% | 20,8% | 65,4% | 14,0% | 43,8% | 8,3% |
| SNP excluyendo CPEM | 5,6% | 3,4% | 2,8% | 1,1% | 1,8% | 1,2% |
SNP, segundas neoplasias primarias CPEM, cáncer de piel excepto melanoma
Estos hallazgos, junto a los datos previamente comunicados del ensayo Fase III ASCEND en LLC en recaída o refractaria, apoyan las recientes aprobaciones de acalabrutinib por la FDA estadounidense y por la Therapeutic Goods Administration australianapara el tratamiento de adultos con LLC o linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) y por Health Canada para LLC2.
Sobre acalabrutinib
En EE.UU. y Australia, acalabrutinib está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) y en Canadá para LLC. En EE.UU., Canadá, Australia, Brasil, Qatar, los Emiratos Árabes Unidos, México, Argetina, Singapur, Chile y recientemente India, acalabrutinib también está aprobado para pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) que han recibido al menos una terapia previa. Acalabrutinib fue aprobado para LCM tras autorización acelerada en EE.UU. El mantenimiento de la autorización en esta indicación está supeditado a la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos de confirmación.
Acalabrutinib es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) de segunda generación. Se une en forma covalente a la BTK, inhibiendo su actividad2,3,4,5. En los linfocitos B, la señalización de la BTK activa las vías necesarias para la proliferación, la migración, la quimiotaxis y la adhesión de los linfocitos B2.
Como parte de un extenso programa de desarrollo clínico, AstraZeneca y Acerta Pharma actualmente están evaluando acalabrutinib en 23 ensayos clínicos. Acalabrutinib está siendo desarrollado para el tratamiento de distintos cánceres de células B como la LLC, el LCM, el linfoma difuso de linfocitos B grandes, la macroglobulinemia de Waldenstrom, el linfoma folicular y otras neoplasias hematológicas. Actualmente se están realizando varios ensayos Fase III, como ASCEND, ELEVATE-TN, ELEVATE-RR (ACE-CL-006) en el que se estudia acalabrutinib frente a ibrutinib en la LLC de alto riesgo tratada previamente, y el ACE-CL-311 en el que se estudia acalabrutinib en combinación con venetoclax con o sin obinutuzumab frente a quimio-inmunoterapia en pacientes con LLC sin tratamiento previo y sin la delección 17p o mutación TP53.
Sobre el ensayo ELEVATE-TN
ELEVATE-TN (ACE-CL-007) es un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto Fase III que evalúa la seguridad y la eficacia de acalabrutinib en combinación con obinutuzumab, un anticuerpo monoclonal CD20, o en monoterapia frente a clorambuciloen combinación con obinutuzumab en pacientes con LLC no tratados previamente. Pacientes de 65 años o mayores, o aquellos entre 18 y 65 años con una puntuación >6 en la escala de valoración acumulativa de enfermedades (CIRS, por sus siglas en inglés) o un aclaramiento de creatinina entre 30 y 69 mL/min, fueron incluidos en el ensayo. En el ensayo se aleatorizó a 535 pacientes (1:1:1) en tres grupos. Los pacientes del primer grupo recibieron clorambucilo en combinación con obinutuzumab. Los pacientes del segundo grupo recibieron acalabrutinib (100 mg cada 12 horas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad no aceptable) en combinación con obinutuzumab. Los pacientes del tercer grupo recibieron acalabrutinib en monoterapia (100 mg cada 12 horas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad no aceptable) 1,6.
El objetivo principal del estudio es determinar la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes aleatorizados al grupo que recibió acalabrutinib y obinutuzumab comparados con aquellos que recibieron clorambucilo y obinutuzumab, evaluada por un comité revisor independiente (IRC, por sus siglas en inglés). Como criterio de valoración secundario se evaluó la SLP también por IRC en el grupo de acalabrutinib en monoterapia frente al grupo de clorambucilo y obinutuzumab. Otros criterios de valoración secundarios son la tasa de respuesta objetiva, el tiempo hasta un nuevo tratamiento y la supervivencia global1,6.
Sobre la leucemia linfocítica crónica (LLC)
La LLC es uno de los tipos de leucemia más frecuente entre los adultos, se estima que se produjeron 105.000 nuevos casos en todo el mundo en 2016 y 20.700 nuevos casos en EE.UU. durante 2019, y se prevé que el número de personas que viven con LLC aumente gracias a los nuevos tratamientos7,8,9,10. En la LLC se produce un exceso de linfocitos anormales en las células hematopoyéticas de la médula ósea y estas células anormales no pueden combatir bien las infecciones7. Al aumentar el número de células anormales, queda menos espacio para los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas sanos7. Por este motivo, pueden producirse anemia, infecciones y hemorragias7. La señalización de los receptores de los linfocitos B a través de la BTK es una de las vías de desarrollo esenciales para la LLC.
Sobre AstraZeneca en Hematología
Aprovechando su fuerza en Oncología, AstraZeneca ha establecido la Hematología como una de sus cuatro áreas de interés principales. La franquicia de hematología de la compañía incluye dos medicamentos aprobados por la FDA estadounidense y un programa de desarrollo para una amplia cartera de posibles tratamientos para los cánceres hematológicos. Acerta Pharma actúa como la sección de investigación y desarrollo de AstraZeneca en el campo de la Hematología. AstraZeneca se asocia con compañías que comparten su concepto de guiarse por la ciencia para avanzar en el descubrimiento y el desarrollo de tratamientos que respondan a necesidades no cubiertas.
Sobre AstraZeneca Oncología
AstraZeneca cuenta con una amplia y sólida experiencia en Oncología y un portfolio en rápido crecimiento con nuevos medicamentos que tienen el potencial de transformar la vida de los pacientes y el futuro de la Compañía. Con al menos seis nuevos medicamentos que se lanzarán entre 2014 y 2020, y un sólido pipeline de pequeñas moléculas y productos biológicos en desarrollo, estamos comprometidos con el avance de la Oncología como un motor clave de crecimiento de AstraZeneca, centrada específicamente en los cánceres de pulmón, ovario, mama y los cánceres hematológicos. Además de nuestras principales actividades, buscamos de forma activa colaboraciones innovadoras e inversiones que aceleren los resultados de nuestra estrategia, como pone de manifiesto nuestra inversión en Acerta Pharma en Hematología.
Aprovechando el poder de cuatro plataformas científicas: Inmuno-Oncología, Tumor Drivers y Resistencia, Respuesta al Daño del ADN y Fármacos de Conjugados de Anticuerpos, así como liderando el desarrollo de terapias personalizadas en combinación, AstraZeneca tiene la visión de redefinir el tratamiento del cáncer y algún día poder eliminarlo como causa de muerte.
Sobre AstraZeneca
AstraZeneca es una compañía farmacéutica global e innovadora centrada en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos bajo prescripción médica, principalmente para el tratamiento de enfermedades en tres áreas de terapéuticas: Oncología, Cardiovascular, Renal y Metabolismo, y Respiratorio. La ciencia y las personas están en el centro de todas las acciones que la compañía lleva a cabo. AstraZeneca es Top Employer en España y en Europa y opera en más de 100 países y sus medicamentos innovadores son usados por millones de pacientes en todo el mundo.
Para más información: http://www.astrazeneca.es/
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Referencias
1. Sharman JP, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition. Available online. Accessed November 2019.
2. CALQUENCE® (acalabrutinib) [prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.
3. Wu J, Zhang M & Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).
4. Khan Y & O’Brien S. Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. Future Oncol. 2018;15(6).
5. Byrd JC, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016; 374:323-332.
6. ClinicalTrials.gov. Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Available online. Accessed November 2019.
7. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. Available online. Accessed November 2019.
8. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568.
9. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Available online. Accessed November 2019.
10. Jain N, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871.
