Loxo Oncology, grupo de investigación y desarrollo de Eli Lilly and Company (NYSE: LLY), ha comunicado novedades en el avance de su cartera de medicamentos en desarrollo en el área de oncología. En concreto, se han presentado resultados actualizados del ensayo clínico global BRUIN de fase 1/2 con pirtobrutinib en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico de célula pequeña (SLL) y linfoma de células del manto (LCM). Pirtobrutinib es un inhibidor no covalente (reversible) de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), altamente selectivo y en investigación. Estos datos se han presentado en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2021 (abstracts 391 y 381)

"BRUIN es el ensayo clínico más grande realizado hasta la fecha en pacientes con LLC/SLL previamente tratados con estándares actuales de tratamiento, incluidos los inhibidores covalentes de BTK y BCL2. En esta población de pacientes en recaída/refractarios a un tratamiento previo, pirtobrutinib continúa demostrando una actividad robusta con un perfil de seguridad manejable para su administración crónica. Este análisis, con un seguimiento más largo, nos refuerza la evidencia de un control duradero de la enfermedad en esta población de LLC/SLL con múltiples líneas de tratamiento previo", ha señalado el Dr. Anthony Mato, M.D., MSCE, director del Programa de LLC en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center y autor presentador. "Como detalló recientemente un panel global de expertos en Clinical Cancer Research, actualmente no hay opciones de tratamiento basadas en la evidencia para pacientes que ya han recibido tratamiento previo con inhibidores de BCL2 y con inhibidores de BTK covalentes. Pirtobrutinib tiene el potencial de ofrecer un nuevo enfoque significativo para estos pacientes con LLC/SLL, así como para aquellos pacientes con menos líneas de tratamientos previos.

Por su parte, Michael Wang, M.D., Puddin Clarke catedrático de Linfoma y Mieloma en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas y primer autor de la presentación oral en ASH 2021, ha declarado: "Me complace compartir los datos de pirtobrutinib en pacientes con LCM con la comunidad de hematología en ASH. Desde nuestro último análisis, hemos duplicado el número de pacientes previamente tratados con inhibidores covalentes de BTK evaluables y hemos observado una tasa de respuesta casi idéntica. Las nuevas opciones de tratamiento después de los inhibidores de BTK covalentes representan una urgente necesidad médica no cubierta y la tasa de respuesta duradera observada con pirtobrutinib demuestra su potencial para proporcionar un avance clínicamente significativo para los pacientes con LCM después del tratamiento con inhibidores de BTK covalentes".

Datos clave presentados en ASH

A fecha de 16 de julio de 2021, 618 pacientes se habían reclutado en el estudio, 296 con LLC/SLL, 134 con LCM y 188 con otras hemopatías malignas de células B. Los datos de eficacia presentados en ASH se basan en evaluaciones de respuesta de los investigadores. Los pacientes se consideraron evaluables para eficacia si tenían, al menos, una evaluación de la respuesta posterior al inicio del estudio o si interrumpieron el tratamiento antes de su primera evaluación de respuesta posterior al inicio.

Leucemia linfocítica crónica (LLC)/Linfoma linfocítico de célula pequeña (SLL)

Entre los 296 pacientes con LLC/SLL, 261 fueron tratados previamente con un inhibidor de BTK y son objeto de este análisis. La media de líneas de tratamiento previas fue de tres, el 100% recibió un inhibidor de BTK previo, un 88% anticuerpos anti-CD20, un 79% quimioterapia, un 41% venetoclax, un 20% un inhibidor de PI3K, 6% terapia CAR-T y 2% trasplante de células madre.

En 252 pacientes evaluables para eficacia (con nueve pacientes adicionales en tratamiento antes de la primera evaluación de respuesta), 171 respondieron, incluidas dos respuestas completas (RC), 137 respuestas parciales (RP), 32 respuestas parciales con linfocitosis (PR-L) y 62 con enfermedad estable, lo que resulta en una tasa de respuesta global (TRG) del 68% (IC del 95%: 62-74). Las respuestas continúan confirmándose con el tiempo, con la TRG aumentando al 73% (88/119) para los pacientes con un seguimiento de 12 meses o más. Además, la TRG se confirma independientemente de la razón de discontinuación del inhibidor de BTK previo, el tipo o el número de tratamientos previos o el estado mutacional BTK C481 o PCLG2.

Pirtobrutinib demostró evidencia de actividad duradera con una supervivencia libre de progresión (SLP) media no alcanzada en pacientes que habían recibido al menos un inhibidor de BTK previo (límite inferior del intervalo de confianza del 95% de 17,0 meses, media de tres líneas de tratamiento anteriores). En pacientes que habían recibido al menos un inhibidor de BTK y un inhibidor de BCL2 (media de cinco líneas de tratamiento previo), la media estimada de SLP fue de 18 meses, aunque estos datos son todavía inmaduros e inestables debido al pequeño porcentaje de pacientes con progresión. En este corte de datos, el 74% (194/261) de los pacientes pretratados con inhibidores de BTK seguían en tratamiento con pirtobrutinib. La media de seguimiento para todos los pacientes pretratados con inhibidores de BTK fue de 9,4 meses (rango 0,3-27,4 meses).

En un análisis exploratorio en pacientes con progresión previa a un inhibidor de BTK, la SLP con pirtobrutinib fue similar tanto en pacientes con LLC y SLL que presentaban la mutación BTK C481como en los que no.

Linfoma de células del manto (LCM)

Los 134 pacientes con LCM recibieron una media de tres líneas de tratamiento previo, con un 90% que recibieron un inhibidor de BTK previo; un 97% un anticuerpo anti-CD20; 91% quimioterapia; 22% trasplante de células madre; 17% fármacos inmunomoduladores (IMiD); 15% venetoclax; 13% inhibidor de proteasoma; 5% terapia de células CAR-T, y 4%, inhibidor de PI3K.

De los 100 pacientes evaluables para eficacia con LCM pretratado con inhibidores de BTK (con 23 pacientes adicionales en tratamiento antes de la primera evaluación de respuesta, 11 pacientes no habían recibido un inhibidor de BTK previo), 51 respondieron, incluidas 25 RC y 26 PR, lo que dio como resultado una TRG del 51% (IC del 95%: 41-61). De 11 pacientes con LCM sin tratamientos previos con inhibidores de BTK, 9 respondieron, incluidas 2 RC y 7 RP, lo que resultó en una TRG del 82% (IC del 95%: 48-98). Las respuestas en LCM se observaron en pacientes que recibieron trasplante de células madre y terapia de células CAR-T previa.

La media de la duración de la respuesta fue de 18 meses (límite inferior del intervalo de confianza del 95% de 4,6 meses). La media de seguimiento para todos los pacientes con LCM que respondieron fue de 8,2 meses (rango de 1,0-27,9 meses) con el 60% (36/60) de las respuestas en curso en este corte de datos.

Se presentaron datos de seguridad para toda la población reclutada en el estudio BRUIN. En los 618 pacientes reclutados en el estudio, los eventos adversos notificados con mayor frecuencia, independientemente de la relación causal, fueron fatiga (23%), diarrea (19%), neutropenia (18%) y contusión (17%). Además, los eventos adversos comúnmente asociados con los inhibidores covalentes de BTK ocurrieron a una frecuencia baja, siendo la mayoría de grado 1 o 2. Durante la escalada de dosis de la fase 1, no se notificaron toxicidades limitantes de dosis y no se alcanzó una dosis máxima tolerada (MTD). Se observaron interrupciones permanentes por eventos adversos relacionados con el fármaco en el 1% (n = 6) de los pacientes.

"A medida que los datos de pirtobrutinib continúan madurando, seguimos extremadamente entusiasmados con su potencial para mejorar significativamente las opciones de tratamiento para los pacientes con LLC, SLL y LCM", ha señalado el Dr. David Hyman, M.D., director médico de oncología en Lilly. "Hemos iniciado un sólido programa de fase 3 para pirtobrutinib y buscamos explorar más a fondo su potencial como monoterapia, en combinación y en líneas tempranas de tratamiento ".

Estudios de evidencia del mundo real

Se ha comunicado en la presentación de posters del lunes 13 de diciembre. (abstract 3743) un estudio de evidencia en vida real a partir de la base de datos de resultados de pacientes con LLC previamente tratados con un inhibidor covalente de BTK y un inhibidor de BCL2 Además, se ha publicado en un abstract online un estudio de resultados en pacientes con LCM tras tratamiento con inhibidores de BTK covalentes (abstract 4523).

Loxo Oncology en Lilly está investigando pirtobrutinib en múltiples estudios de fase 3. Los detalles sobre los ensayos se pueden encontrar en los posters de Trials in Progress (abstracts 2422, 3732, 3736 y 3742) y en https://www.lillyloxooncologypipeline.com/