- Los datos de RESONATE-2 presentados en el Congreso Anual de 2024 de la Asociación Europea de Hematología (EHA) son los resultados y datos de seguridad a más largo plazo publicados para un inhibidor de BTK en monoterapia, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 8,9 años.
- Resultados adicionales del análisis conjunto de tres estudios fase 3 mostraron que el tratamiento con ibrutinib puede lograr una supervivencia global comparable a la de la población europea general
Johnson & Johnson ha anunciado los resultados del análisis final del estudio fase 3 RESONATE-2 que demuestran un beneficio duradero y significativo sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratados previamente que reciben IMBRUVICA® (ibrutinib) en monoterapia frente a clorambucilo, con un seguimiento de hasta 10 años. Los datos se han presentado en un póster en el Congreso Anual de 2024 de la Asociación Europea de Hematología (EHA, por sus siglas en inglés) (Póster #P670), que se ha celebrado en Madrid del 13 al 16 de junio.
“Cuando se comercializó ibrutinib por primera vez hace más de diez años, el curso del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica cambió y actualmente sigue siendo un componente fundamental del tratamiento estándar de los pacientes que padecen neoplasias de células B”, ha señalado la Dra. Alessandra Tedeschi, especialista del Hospital Niguarda de Milán (Italia) e investigadora del estudio clínico.† “El análisis final del estudio RESONATE-2 confirma que el perfil favorable de beneficio-riesgo de ibrutinib se mantiene a lo largo del tiempo, con los datos del seguimiento más prolongado entre las terapias dirigidas en la LLC, y demuestra su potencial para que los pacientes diagnosticados con LLC actualmente puedan tener una esperanza de vida normalizada”.
El estudio fase 3 RESONATE-2 evaluó a 269 pacientes con LLC no tratados previamente, con 65 años o más, sin la deleción del(17p), que fueron distribuidos aleatoriamente para recibir ibrutinib en monoterapia o clorambucilo durante hasta 12 ciclos. Con hasta diez años de seguimiento, los pacientes tratados con ibrutinib obtuvieron un beneficio significativo y duradero sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) frente a los pacientes tratados con clorambucilo. La mediana de SLP fue de 8,9 años en el brazo de ibrutinib frente a 1,3 años en el de clorambucilo (Hazard Ratio [HR], 0,16; IC del 95%, 0,11–0,22; p<0,0001). El beneficio sobre la SLP fue significativamente mayor en los pacientes tratados con ibrutinib en todos los subgrupos, incluidos aquellos con características genómicas de alto riesgo: mutación en TP53, IGHV no mutado o deleción 11q (HR, 0,09; IC del 95%, 0,05–0,15; p<0,0001). Tras 10 años de seguimiento, la mediana de SG no se ha alcanzado con ibrutinib y, tras nueve años, la tasa de SG fue del 68% (IC del 95%, 58,6–75,7). A los 10 años, el 27% de los pacientes del estudio seguía recibiendo ibrutinib, con una mediana de duración del tratamiento de 6,2 años (rango de 0,06 a 10,2).
Ibrutinib fue favorablemente tolerado como tratamiento a largo plazo y no surgieron nuevas señales en materia de seguridad. Las tasas de acontecimientos adversos (AA) de interés durante los años 8–9 y 9–10 fueron del 28% (n=15) y 26% (n=11), respectivamente para la hipertensión, y del 8% (n=4) y 9% (n=4), respectivamente para la fibrilación auricular.1 Durante el periodo completo del estudio, 34 de 136 pacientes (25%) que recibieron ibrutinib sufrieron AA de algún grado que condujeron a una reducción de la dosis; en 28 de estos 34 pacientes (82%) se resolvieron todos los AA. Los AA de cualquier grado llevaron a la suspensión del tratamiento con ibrutinib en el 33% de los pacientes (n=44) durante todo el estudio, en el 13% de los pacientes (n=7) en los años 8–9 y en el 7% de los pacientes (n=3) en los años 9–10. Ningún paciente suspendió el uso de ibrutinib por progresión de la enfermedad en los años 9–10.
En el congreso EHA 2024 se han presentado, además, datos agrupados de los tres estudios clínicos aleatorizados fase 3 del tratamiento con ibrutinib en primera línea en pacientes con LLC (Póster #P664). El análisis conjunto incluyó los estudios RESONATE-2 (NCT01722487), ECOG1912 (NCT02048813) e iLLUMINATE (NCT02264574), que investigaron el uso de ibrutinib en monoterapia o en combinación con rituximab u obinutuzumab, respectivamente. Un total combinado de 600 pacientes, de edades comprendidas entre los 31 y los 89 años, fueron tratados con ibrutinib en los estudios agrupados. Tras una mediana de seguimiento de 49,7 meses, la SG fue comparable entre los pacientes tratados con ibrutinib y la población general europea de la misma edad (HR, 1,232; IC del 95%, 0,878–1,728; p=0,228) utilizando la probabilidad de supervivencia por grupos de edad de las tablas de esperanza de vida de 2019 publicadas por la Organización Mundial de la Salud. La SG estimada también fue similar en el subgrupo de pacientes tratados con ibrutinib de 65 años o más (HR, 1,020; IC del 95%, 0,702–1,483; p=0,916). La SG estimada fue similar a la de la población europea de la misma edad cuando se estratificó por pacientes que recibieron ibrutinib en monoterapia (HR, 0.931; IC del 95%, 0,583–1,489; p=0,766) o la combinación de ibrutinib y rituximab u obinutuzumab (HR, 1,182; IC del 95%, 0,718–1,943; p=0,511). Estos datos son consistentes con un análisis anterior de la población de Estados Unidos, que se presentó en el Congreso Anual de 2023 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés).
“Estos resultados sugieren que el tratamiento con ibrutinib, con o sin un anticuerpo anti-CD20, ofrece a los pacientes con leucemia linfocítica crónica la posibilidad de alcanzar una esperanza de vida estándar, comparable a la de sus iguales”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director senior para Europa, Oriente Medio y África del área terapéutica de Hematología de Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Nuestro objetivo ha sido cambiar lo que significa un diagnóstico de cáncer hematológico, y con ibrutinib estamos orgullosos de contribuir a liderar el rumbo de la medicina”.
En un póster donde se presentan evidencias de vida real (Póster #P1846), se ofreció información adicional sobre el posible efecto de la reducción de dosis de ibrutinib sobre la duración del tratamiento y el tiempo hasta el siguiente tratamiento en pacientes tratados con ibrutinib frente a acalabrutinib en primera línea. Los resultados sugieren que reducir la dosis de ibrutinib puede ser una estrategia eficaz para controlar la tolerabilidad y mantener al mismo tiempo el perfil de eficacia clínica.
Entre los 286 pacientes que iniciaron el tratamiento de primera línea con ibrutinib en monoterapia a 420 mg/día, en el 15% (n=44) se redujo la dosis; 171 pacientes iniciaron el tratamiento de primera línea con acalabrutinib en monoterapia. El tiempo medio entre el inicio de la primera línea y la fecha índice fue de 167 días en cada cohorte. La media de seguimiento tras la fecha índice fue de 425 y 221 días para las cohortes de reducción de dosis de ibrutinib y acalabrutinib, respectivamente. La mediana de duración del tratamiento en primera línea (incluido el intervalo sin tratamiento) fue de 21,3 y 11,1 meses para las cohortes de reducción de dosis de ibrutinib y acalabrutinib, respectivamente. Un total de un 37% (n=16) y un 35% (n=60) de los pacientes suspendieron el tratamiento en las cohortes de reducción de dosis de ibrutinib y acalabrutinib, respectivamente; la mediana de duración del tratamiento no se alcanzó en la cohorte de reducción de dosis de ibrutinib y fue de 9,5 meses en la cohorte de acalabrutinib. La duración del tratamiento fue mayor en la cohorte de reducción de la dosis de ibrutinib frente a la cohorte de acalabrutinib (HR ajustado, 0,57, p=0,10). Un total de un 16% (n=7) y un 17% (n=29) de los pacientes de las cohortes de reducción de la dosis de ibrutinib y acalabrutinib recibieron la siguiente línea de tratamiento durante el periodo de seguimiento, respectivamente; la mediana del tiempo hasta el siguiente tratamiento no se alcanzó en ninguna de las cohortes. El tiempo hasta el siguiente tratamiento fue mayor en la cohorte de reducción de la dosis de ibrutinib (HR ajustado, 0,61, p=0,36). Esta prueba de la práctica clínica está sujeta al potencial sesgo de confusión que suele asociarse a los estudios observacionales.
“Estos últimos hallazgos se suman a los datos que respaldan a ibrutinib, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton ampliamente estudiado a nivel global, clave en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica”, ha declarado el Dr. Mark Wildgust, vicepresidente de Asuntos Médicos Globales y Oncología de Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Si pensamos en la década que ha transcurrido desde su aprobación, ibrutinib destaca como uno de los avances que han redefinido lo que significa vivir con neoplasias de células B”.
