Una sesión de la Sociedad Española de Diabetes y la Asociación Latinoamericana de Diabetes pone en valor el impacto clínico de la revolución farmacológica
- El empleo de inhibidores de SGLT-2 (iSGLT-2), junto con la aparición de los agonistas del receptor de GLP-1 (ar-GLP1) y, más recientemente, los agonistas duales GLP-1/GIP, no sólo da un vuelco en el tratamiento de la diabetes y sus comorbilidades, sino también de otras enfermedades metabólicas asociadas
- “Los medicamentos de la diabetes ya no están solo diseñados para el control glucémico, sino para que cambie la historia natural de la enfermedad”, afirma el Dr. Luis Alberto Vázquez Salvi
- Con los nuevos fármacos también se empieza a abrir una vía para cambiar la historia natural de enfermedades como la apnea obstructiva del sueño (AOS) y la esteatohepatitis de origen metabólico (MASH)
- Los agonistas del receptor de GLP-1 también han sido protagonistas de una conferencia plenaria, a cargo de Michael Nauck (Alemania), superando fronteras en el tratamiento de la diabetes, la obesidad y la enfermedad cardiorrenal
A Coruña, 25 de abril.- En los últimos años hemos asistido a un cambio de paradigma en el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 (DM2). La estrategia clásica, glucocéntrica, se basaba en el control de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) para reducir el riesgo de complicaciones microvasculares; sin embargo, esta estrategia no reducía (e incluso podía aumentar) la mortalidad cardiovascular. Posteriormente, ha surgido la estrategia centrada en complicaciones, donde tienen cabida los nuevos fármacos (agonistas del receptor de GLP-1 como semaglutida, y los inhibidores de SGLT-2) que han mostrado reducir el riesgo de morbimortalidad cardiovascular y renal.
Sin embargo, como señala el Dr. Juan José Gorgojo Martínez, jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición en el Hospital Universitario Fundación Alcorcón (Madrid), “queda un paso más: adoptar la estrategia adipocéntrica, centrada en reducir la grasa corporal ectópica, causa primaria de la DM2 (más del 90-95% de los pacientes tienen aumento de grasa ectópica, lo que se llama adiposopatía)”. De ese modo, según añade, “no solamente conseguiremos un buen control glucémico, sino que seremos capaces de prevenir las complicaciones crónicas y, en algunos casos, la remisión de la diabetes”.
A lo largo de su vida el paciente con DM2 viaja, en sentido metafórico, acompañado por los “cuatro jinetes del apocalipsis”, según los denomina el Dr. Gorgojo: la obesidad ectópica, la enfermedad vascular aterosclerótica, la insuficiencia cardiaca y la enfermedad renal crónica. “Estos cuatro pésimos compañeros de viaje reducen la calidad, pero sobre todo la cantidad de vida”.
En estos momentos, se ha logrado cambiar el objetivo de control de HbA1c a un objetivo intermedio, centrado en la pérdida de peso que se acompañe de un buen control de HbA1c sin riesgo de hipoglucemia, pero con la mirada puesta en el largo plazo, buscando evitar que el paciente tenga un evento cardiovascular (infarto, ictus, insuficiencia cardiaca) o renal. “Esto se traduce en un menor coste para el sistema, en menos años de vida perdidos, bajas laborales, gastos de hospitalización, revascularizaciones, diálisis o trasplante; y, lo que es muy importante, mejora la calidad de vida y satisfacción de nuestros pacientes”, explica el Dr. Gorgojo.
Un arsenal farmacológico floreciente
La aparición de los inhibidores de SGLT-2 (iSGLT-2) durante la pasada década supuso un cambio importante en el manejo de la diabetes. Casi por primera vez se comenzaba a ir algo más allá del control glucémico, mejorándose también el pronóstico de complicaciones renales y cardiovasculares. Ahora, con la irrupción de los agonistas del receptor de GLP-1 (ar-GLP1), y recientemente con los agonistas duales GLP-1/GIP, se ha dado un paso más, revolucionando no sólo el tratamiento de la diabetes y sus comorbilidades, sino que probablemente lo haga también con otras enfermedades metabólicas asociadas, como la obesidad y sus comorbilidades (fundamentalmente, el síndrome metabólico). Así se ha destacado en una mesa redonda conjunta de la Sociedad Española de Diabetes (SED) y la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD), celebrada en el XXXVI Congreso Nacional de la Fundación de la SED.
“Estos nuevos medicamentos no solo tienen una eficacia anti-hiperglucemiante similar a la insulina (pero sin aumentar el riesgo de hipoglucemias), sino que además están demostrando disminución de morbi-mortalidad cardiovascular y enlentecimiento de la progresión de la nefropatía. Todo ello unido a una pérdida de peso clínicamente muy significativa, que se acompaña también de la mejoría de otros factores de riesgo cardiovascular”, asegura el Dr. Luis Alberto Vázquez Salvi, quien considera que “los medicamentos de la diabetes ya no están solo diseñados para el control glucémico, sino para modificar la historia natural de la enfermedad”.
Un amplio abanico de beneficios
El cambio está siendo muy importante y acelerado. Las guías de práctica clínica en diabetes son radicalmente distintas a las de hace una década. Ahora priorizan los ar-GLP1 en pacientes con enfermedad cardiovascular (o alto riesgo cardiovascular) y enfermedad renal (tras los iSGLT-2), así como en los pacientes en los que la obesidad es un problema, “situación en la que los agonistas duales parecen particularmente potentes”, apunta Vázquez Salvi; además, “con estos agentes el uso de la insulina se puede evitar o retrasar en no pocos casos”.
Según ha glosado este experto durante su conferencia, estos nuevos tratamientos permiten una nueva gestión de la enfermedad, y el primer gran cambio es que “probablemente deberíamos plantear su uso más precozmente, ya que ayudan a controlar el sobrepeso que supone un importante factor de riesgo en la progresión de la diabetes”. Para el Dr. Vázquez Salvi, “son medicamentos eficaces y potentes, pero sin tener que pagar el peaje de mayor riesgo de hipoglucemia (una de las principales limitaciones de la insulina). Además, ayudan a un control integral de factores de riesgo, y algunos de ellos están demostrando disminución en la incidencia de complicaciones cardiovasculares y renales”. Y, añade, “presentan una posología muy cómoda que podría favorecer el cumplimiento terapéutico, así como tienen un perfil de seguridad muy aceptable”.
Evidencias sólidas
Los estudios SURMOUNT-OSA y SYNERGY-NASH han valorado el efecto de tirzepatida, un agonista dual GLP-1/GIP, en el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño (AOS) y en la esteatohepatitis de origen metabólico (MASH) respectivamente, que son dos enfermedades muy prevalentes, potencialmente graves y en las que hasta el momento existen muy pocas posibilidades terapéuticas. De hecho, el estudio SURMOUNT-OSA ha sido la base para la FDA haya aprobado tirzepatida como el único medicamento con indicación de uso para el tratamiento de la apnea del sueño en Estados Unidos; en Europa, los datos de este estudio se han incluido en la ficha técnica de la EMA y se puede usar en pacientes con obesidad y apnea del sueño. En el caso de la MASH existen muy pocos tratamientos disponibles, aunque los datos del estudio SYNERGY-NASH son prometedores.
El hallazgo más relevante del SURMOUNT-OSA, es la disminución del índice de apneas-hipopneas (IAH) (número de eventos de apnea-hipopnea por hora) en un 55-62% en pacientes con AOS moderada o grave, en un año, lo que significa reducir la severidad de la AOS a menos de la mitad. Además, hasta el 50,2% de los pacientes alcanzaron criterios de remisión de la enfermedad. De forma adicional, se redujo la carga hipoxémica de los pacientes hasta en un 76,9%, “lo que podría suponer que algunos pacientes no lleguen a necesitar aire a presión positiva para la apertura de las vías aéreas (PAP) y que otros puedan dejar de depender de ella”, aclara el Dr. Vázquez Salvi. También disminuyó el peso en un 20,1%, así como la inflamación medida por PCR, y los pacientes también manifestaron una mejoría en calidad del sueño.
En cuanto al estudio SYNERGY-NASH, tirzepatida consiguió la resolución de la MASH hasta en un 62,4% de pacientes, así como una mejoría clínicamente significativa de la fibrosis hepática en más del 50% de los participantes (menos del 30% con placebo). Mejorar la MASH, e incluso la fibrosis hepática que ocurre en esta enfermedad, abre una esperanza a que muchos de estos pacientes no lleguen a la temida cirrosis.
“Estos efectos beneficiosos sobre la AOS y MASH los consigue tirzepatida de forma conjunta con una pérdida significativa de peso (en torno al 15-20% de media) y con muy pocos pacientes que presenten efectos secundarios que ocasionen la suspensión del medicamento”, subraya el Dr. Vázquez Salvi. A su juicio, “con los nuevos fármacos se empieza a abrir una vía para cambiar la historia natural de estas enfermedades en un número amplio de personas con sobrepeso y obesidad, ya que hasta ahora solo la cirugía de la obesidad era capaz de mejorar de forma significativa la AOS y la MASH, pero en un grupo reducido de pacientes con obesidad grave”.
Lecciones de los estudios FLOW y STEP-HFpEF
Otros fármacos de referencia también acumulan recientemente nuevas evidencias más allá del control de la diabetes, como sucede con semaglutida en los estudios FLOW y STEP-HFpEF.
El estudio FLOW, un ensayo en pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica con albuminuria, tuvo que detenerse antes de tiempo por los indudables beneficios observados con semaglutida 1 mg semanal (OzempicÒ): reducción de la progresión de la enfermedad renal, de eventos cardiovasculares, de ingresos por insuficiencia cardiaca y, lo que es más importante, de mortalidad cardiovascular y por todas las causas. “Estos resultados son muy difíciles de ver hoy en día en los ensayos clínicos en general”, admite el Dr. Juanjo Gorgojo, quien extrae un aprendizaje claro: “semaglutida 1 mg sc debe prescribirse en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, junto a otras tres clases terapéuticas que ya han demostrado beneficio renal en estos pacientes, como son los IECA/ARA2, los iSGLT-2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) y los antagonistas no esteroideos del receptor de aldosterona (finerenona). Los efectos de estos cuatro fármacos son aditivos y coste-efectivos (si tenemos en cuenta lo que vale una diálisis o un trasplante)”.
Por otro lado, destacan dos estudios similares, con semaglutida 2.4 mg subcutánea semanal (Wegovy) vs placebo en pacientes con obesidad e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (la forma más frecuente de insuficiencia cardiaca): los estudios STEP-HFpEF (uno de ellos realizado en pacientes sin DM2 y otro en pacientes con DM2). Los resultados de ambos son muy similares. Se consigue mejoría clínica de la insuficiencia cardiaca y reducción de peso, con resultados clínicamente relevantes. Cuando se analizan conjuntamente, hay una disminución de ingresos por insuficiencia cardiaca. En opinión del experto del Hospital Universitario Fundación Alcorcón, “estos resultados apoyan el uso de semaglutida 2.4 mg en pacientes con obesidad e insuficiencia cardiaca con o sin diabetes, con el objetivo de mejorar su situación clínica y calidad de vida”.
Según estas evidencias, según se pronuncia el Dr. Juanjo Gorgojo, “podemos concluir que semaglutida no es un mero antihiperglucemiante, ni es solo un fármaco para la obesidad. Es un fármaco cardio-nefroprotector, al mismo nivel que otros fármacos que prescribimos habitualmente para la prevención de la enfermedad cardiovascular”.
Un problema ‘ético’
Ahondando en la presentación de beneficios clínicos que se derivan de estos nuevos fármacos y, en concreto, en las nuevas fronteras que abren los arGLP1 en el tratamiento de la diabetes, la obesidad y enfermedad la cardiorrenal, se ha contado en este Congreso con el Dr. Michael Nauck, jefe de Investigación Clínica en la División de Diabetes del Hospital St. Josef (Universidad del Ruhr, Bochum, Alemania), quien ha señalado que, sobre todo por sus efectos cardiorrenales, “no ofrecer este tratamiento a poblaciones de pacientes en riesgo se considerará un grave error en el futuro”. De hecho, ha apuntado que “dada la excelente evidencia actual, limitar el acceso a los arGLP-1 podría considerarse poco ético médicamente”.
En estos momentos, donde han demostrado ser más eficaces es en la DM2 que requiere un control glucémico muy eficaz, en la DM2 con enfermedad cardiovascular preexistente, en DM2 con enfermedad renal crónica (deterioro de la función renal y albuminuria), y en la obesidad clínica con prediabetes, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (con fibrosis), síndrome de apnea obstructiva del sueño y osteoartritis de rodilla.
Según ha defendido este experto, y partiendo de la situación actual de coste y reembolso de estos fármacos “se debe facilitar el acceso mediante la adaptación de las políticas legales, administrativas y de seguros médicospara no perder la oportunidad de obtener importantes beneficios en personas que tienen pocas terapias alternativas”. En su conferencia ha puesto de relieve que los agonistas del receptor GLP-1 son al menos tan eficaces para controlar la glucemia como la terapia con insulina para la diabetes tipo 2, con el beneficio adicional de la pérdida de peso y episodios de hipoglucemia muy poco frecuentes. Además, ha insistido en que “son los medicamentos más eficaces para prevenir eventos cardiovasculares y la progresión de la enfermedad renal crónica (junto con, y quizás combinados, los iSGLT-2)”. Según el Dr. Nauck, “todas las guías de tratamiento de la DM2 y algunas guías de tratamiento de la obesidad, recomiendan los arGLP-1 como la mejor opción posible en muchos casos; sin duda, es un nuevo paradigma de tratamiento”, ha concluido.
