- Las mutaciones en el gen MYBPC3 son una causa de miocardiopatía hipertrófica, enfermedad en la que el músculo cardíaco tiene un engrosamiento anormal, y todavía se desconoce la patogenicidad de cientos de variantes de este gen, lo que supone un desafío para el diagnóstico genético de esta enfermedad
- Health in Code cuenta con una base de datos de más de 215.000 individuos, de los cuales más de 18.000 son portadores de diferentes variantes de este gen concreto, con la que ha colaborado en este estudio multicéntrico y multidisciplinar en el que han participado los centros de referencia de cardiología más importantes de España
- La miocardiopatía hipertrófica es la enfermedad del músculo cardíaco más frecuente, con una prevalencia del 0,5%1, puede provocar complicaciones como insuficiencia cardíaca y tromboembolia, y es causa frecuente de muerte cardíaca súbita en población joven
Madrid, 3 de agosto de 2021.- Las mutaciones en el gen MYBPC3 son una causa de miocardiopatía hipertrófica, enfermedad en la que el músculo cardíaco tiene un engrosamiento anormal (hipertrofia), y suponen un desafío para el diagnóstico genético de esta enfermedad. Health in Code, empresa líder en España en genética no reproductiva, ha colaborado y aportado datos clave de más de 18.000 personas portadoras de variantes de este gen en un estudio1 multicéntrico y multidisciplinar, coordinado desde el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) por el Dr. Jorge Alegre-Cebollada, en el que han participado centros de referencia de cardiología más importantes de España, junto con los principales organismos de investigación básica, y que acaba de ser publicado en la revista Journal of Biological Chemistry. En total, se han examinado 44 variantes de MYBPC3 ligadas a la patología.
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad del músculo cardíaco hereditaria más frecuente, con una prevalencia estimada de al menos 0,5%1. Esta patología puede provocar varias complicaciones cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y tromboembolia, y es causa frecuente de muerte cardíaca súbita en población joven. Los principales causantes de la MCH son las variantes de MYBPC3, el gen que codifica la proteína C de unión a miosina cardíaca (proteína cMyBP-C, responsable de la regulación de la contracción cardíaca). Sin embargo, todavía se desconoce la patogenicidad de cientos de variantes de MYBPC3 encontradas en pacientes.
En un estudio previo publicado en ACS Nano, el equipo del Dr. Alegre-Cebollada describió por primera vez la asociación entre alteraciones mecánicas de un componente de la maquinaria contráctil del corazón y el desarrollo de esta enfermedad.
La estrategia seguida para realizar este nuevo estudio se ha basado en la caracterización de variantes de MYBPC3 sobre las que se dispone de datos. En este sentido, estos datos se han extraído gracias a la extensa base de Health in Code, con más de 215.000 individuos, 94.000 familias y 90.000 artículos científicos evaluados. Así, se ha podido afirmar que la haploinsuficiencia de cMyBP-C (situación en la que el gen es incapaz de producir proteína en cantidad o calidad suficiente para asegurar la función normal) es un mecanismo de ruta fundamental en la miocardiopatía hipertrófica (MCH).
Alteraciones en el empalme de ARN o en la estabilidad proteica
Una de las principales conclusiones que el estudio pone de manifiesto, asegura el líder del proyecto, el Dr. Alegre-Cebollada, “es que, alrededor de la mitad de las variantes ligadas a MCH, muestran alteraciones en el empalme de ARN (proceso de eliminación de algunos fragmentos) o en la estabilidad proteica; y ambas alteraciones pueden conducir a la haploinsuficiencia de cMyBP-C. Estas alteraciones impulsoras de haploinsuficiencia de proteínas se asocian con el desarrollo de la MCH”.
Otro de los resultados obtenidos es el aumento del número de variantes procesables: tanto la alteración de empalme de ARN como la desestabilización de proteínas proporcionan evidencia de patogenicidad en el 11% de las variantes potenciales de MYBPC3 actualmente clasificadas como VUS (variantes de significado incierto) en ClinVar, archivo público de libre acceso con informes sobre las relaciones entre variantes y fenotipos humanos; precisamente, en febrero de 2021, ClinVar enumeró 919 variantes de MYBPC3 no truncadas potencialmente vinculadas a la MCH.
Al igual que ocurre con muchas otras afecciones genéticas, y debido a que el número de individuos afectados por algunas de las variantes genéticas de MCH es bajo, es difícil realizar estudios detallados, lo que deja numerosas variantes clasificadas como VUS.
El Dr. Diego García, cardiólogo y responsable médico del área de Aterosclerosis-Endocrino-Metabólicas en Health in Code, explica que “Health in Code ha sido una de las principales fuentes de información por la confianza en el valor de nuestros datos, un importante ejemplo de nuestro posicionamiento en el ámbito científico y de la fuerza de los datos como valor diferencial” afirma.
En cuanto a los resultados del estudio publicado, en el que es uno de los principales investigadores, apunta que “el trabajo demuestra la patogenicidad de variantes en MYBPC3 consideradas VUS por otras fuentes de información como ClinVar. La caracterización de estas variantes se traduce en una correcta categorización de su patogenicidad teniendo en cuenta los criterios ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics), y mejora el manejo clínico de las familias afectadas por MCH. Hoy en día, las pruebas genéticas pueden confirmar una sospecha clínica y ayudar al diagnóstico diferencial” asegura el Dr. Diego García.
La descripción de mecanismos moleculares en MCH es clave para la identificación de mutaciones patogénicas en cMyBP-C, y, por tanto, para el seguimiento clínico y potencial tratamiento de los pacientes y sus familias, concluyen los investigadores coordinador por el Dr. Alegre-Cebollada.
