Los resultados actualizados de la cohorte de enfermedad mínima residual (EMR) del estudio fase 2 CAPTIVATE, presentados en una comunicación oral en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología, ASH 2021, también destacan la posibilidad de alcanzar remisiones tras finalizar el tratamiento con ibrutinib más venetoclax
Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado nuevos datos de dos estudios que evalúan la eficacia y seguridad de ibrutinib más venetoclax (I+V) como posible tratamiento de duración finita en pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratados previamente. Estos datos se han presentado durante el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología 2021 (ASH por sus siglas en inglés). Nuevos datos del objetivo secundario del estudio fase 3 GLOW mostraron que el tratamiento de duración finita con I+V dio lugar a tasas de Enfermedad Mínima Residual No Detectable (EMR ND) más profundas en comparación con los pacientes tratados con clorambucilo más obinutuzumab (Clb+O) y un análisis adicional mostró que las respuestas de uMRD se mantuvieron mejor durante el primer año después del tratamiento).
Asimismo, los resultados del estudio fase 2 CAPTIVATE del mismo régimen en investigación mostraron que se mantiene la EMR ND y la supervivencia libre de progresión (SLP). No se produjeron nuevas recaídas de la EMR, progresiones clínicas, ni fallecimientos en los 24 meses de seguimiento del estudio en los pacientes con EMR ND confirmada que fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o ibrutinib de manera continua. Estos datos se presentaron en el congreso anual de 2021 de la Sociedad Americana de Hematología.
“Los datos presentados en ASH respaldan el potencial del tratamiento de duración finita con ibrutinib combinado con venetoclax para obtener respuestas mantenidas en el ámbito de la primera línea, con un régimen que es completamente oral y libre de quimioterapia”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director del Área Terapéutica de Hematología para EMEA de Janssen-Cilag Limited. “Estos datos son alentadores, especialmente porque incluyen resultados positivos para los pacientes de alto riesgo, mientras seguimos innovando y trabajando para ofrecer a los médicos nuevas opciones más adecuadas a las necesidades y preferencias de los pacientes”.
Datos sobre los resultados de EMR después del tratamiento de duración finita con ibrutinib más venetoclax del estudio GLOW
El estudio fase 3 GLOW es un ensayo aleatorizado y abierto que evaluó el perfil de eficacia y seguridad de la combinación de tratamiento I+V de duración finita en primera línea frente a Clb+O en pacientes de edad avanzada (≥65 años) con LLC, o pacientes de 18-64 años con una puntuación en la escala de calificación de la enfermedad acumulada (CIRS) de más de 6 o un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min, sin del(17p) ni mutaciones conocidas en el gen TP53. Los pacientes del estudio fueron asignados aleatoriamente para recibir I+V (n=106) o Clb+O (n=105). Los datos comunicados anteriormente se presentaron en el congreso virtual de 2021 de la Asociación Europea de Hematología (EHA) y mostraron que el estudio alcanzó el objetivo primario de supervivencia libre de progresión (SLP) evaluado por un comité de revisión independiente (CRI).
El objetivo secundario preespecificado fue la tasa de EMR ND (EMR ND;<10-4); la EMR se evaluó mediante secuenciación de nueva generación (SNG) y se informó con un punto de corte de <10-4 y <10-5. La tasa de RMR ND se notificó a los tres y a los 12 meses de finalizar el tratamiento en ambos brazos.
Los datos presentados en ASH 2021 mostraron respuestas más profundas al final del tratamiento y mejores respuestas sostenidas de EMR ND durante el primer año después del tratamiento con I+V totalmente oral y de duración finita una vez al día en comparación con Clb+O. Además, las respuestas fueron proporcionalmente más profundas a nivel de <10-5 en el brazo de I+V frente al brazo de Clb+O tanto en sangre periférica como en médula ósea.
“El estudio GLOW combina dos tratamientos sumamente activos contra el cáncer de la sangre que actúan mediante mecanismos complementarios para ofrecer una supervivencia libre de progresión superior frente a clorambucil más obinutuzumab en el tratamiento de primera línea de la LLC”, ha declarado el Dr. Arnon Kater†, jefe adjunto de Hematología de los Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam, presidente del grupo de trabajo HOVON CLL de Países Bajos e investigador principal del estudio. “Estos últimos resultados de GLOW y CAPTIVATE muestran la posibilidad de conseguir remisiones con esquemas de tratamiento finitos en los pacientes a través de una eficaz eliminación de la enfermedad en el tejido linfoide, la sangre y la médula ósea, y la sostenibilidad precoz de esas respuestas después de suspender el tratamiento”.
Resultados de GLOW:
• Con una mediana de seguimiento actualizada de 34,1 meses, la SLP a 30 meses fue del 80,5% con I+V frente al 35,8% con Clb+O (cociente de riesgos [HR] de 0,212, intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,129-0,349; p < 0,0001).
• Tasas de EMR ND <10-5 fueron más altas para I+V que para Clb+O en médula ósea (40,6% frente a 7,6%) y en sangre periférica (43,4% frente a 18,1%).
o Con I+V se observaron respuestas profundas <10-5 en los pacientes con LLC IGHV no mutado, y la profundidad de la respuesta se reflejó en sangre periférica y en médula ósea.
• El análisis adicional evaluó la sostenibilidad de la respuesta de la enfermedad mínima residual entre los 3 y 12 meses siguientes tras finalizar el tratamiento; el 80,4% de los pacientes con I+V mantenía una EMR ND < 10-5 frente al 26,3% con Clb+O.
• La tasa de SLP durante el primer año después del tratamiento se mantuvo en más del 90% con I+V, independientemente del estado de la EMR en médula ósea tres meses después del final del tratamiento.
• Se requiere un seguimiento adicional para confirmar el impacto a largo plazo del estado de la EMR en la SLP.
Datos de la cohorte de EMR del estudio fase 2 CAPTIVATE (PCYC-1142)
El ensayo fase 2 CAPTIVATE evaluó a pacientes adultos menores de 70 años, incluidos pacientes con enfermedad de alto riesgo, en dos cohortes: una cohorte guiada por la EMR donde la duración del tratamiento la determinó la EMR después de 12 ciclos del tratamiento de combinación con I+V; y una cohorte de duración finita en la que todos los pacientes suspendieron el tratamiento después de 12 ciclos de la combinación, independientemente de su EMR. Los objetivos principales del estudio incluyeron la evaluación de EMR, la SLP y la tasa de respuestas completas. Los datos del análisis primario de las cohortes de duración finita y de las guiadas por MRD se comunicaron previamente. Entre los pacientes de alto riesgo, se incluyeron aquellos sin mutación en IGHV (60% de los pacientes), aquellos con del(17p)/mutación en el gen TP53 (20%), aquellos con cariotipo complejo (19%) y los que presentaban del(11q) sin del(17p) (17%). Los pacientes de la cohorte guiada por la EMR (n=164; mediana de edad de 58 años) que alcanzaron EMR ND, [definida como una EMR ND (<10–4 por citometría de flujo de 8 colores) de manera seriada durante al menos tres ciclos y EMR ND tanto en sangre periférica como en médula ósea con el tratamiento de combinación], fueron aleatorizados de manera doblemente enmascarada para continuar el tratamiento con ibrutinib en monoterapia o recibir placebo hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes de la cohorte guiada por la EMR que no alcanzaron EMR ND después de 12 ciclos de tratamiento con la combinación I+V fueron aleatorizados para continuar con ibrutinib en monoterapia o con la combinación.
La SLP se definió como la ausencia de recaída de la EMR (≥10–2 confirmada en dos ocasiones distintas) y sin progresión de la enfermedad (PE) ni fallecimiento a partir de la aleatorización después de 15 ciclos de tratamiento. Las tasas de SLP con el tratamiento finito (aleatorizado a placebo) fueron del 95% con un año adicional de seguimiento. No se produjeron disminuciones en las tasas de EMR, progresiones de la enfermedad, ni fallecimientos en los pacientes con EMR ND confirmada tratados con placebo o ibrutinib. Datos preliminares sugieren que los pacientes que progresan después del tratamiento de finito con I+V pueden volver a ser tratados con éxito con ibrutinib en monoterapia.
Además, las tasas estimadas de SLP a los 36 meses fueron del 95,3% con placebo y del 100% con ibrutinib (IC del 95%, diferencia del 4,7%, -1,6–10,9, log-rank global p=0,1573; placebo 82,7– 98,8, ibrutinib 100-100). Entre los 12 pacientes que progresaron tras el tratamiento de duración finita, nueve pacientes obtuvieron una respuesta parcial con ibrutinib en monoterapia con un seguimiento limitado; tres pacientes están pendientes de evaluación.
Con una mediana de seguimiento del estudio de 38 meses, el perfil de seguridad del régimen de I+V en CAPTIVATE fue consistente con los perfiles de seguridad conocidos de ibrutinib y venetoclax. Los acontecimientos adversos (EA) más frecuentes de cualquier grado entre los 13 y los 24 meses posteriores a la aleatorización fueron artralgia (29% en I+V; 22% en monoterapia con ibrutinib) e infección de las vías respiratorias superiores (20% en I+V; 15% en monoterapia con ibrutinib). Los acontecimientos adversos de grado ≥3 fueron poco frecuentes en todos los grupos aleatorizados con la excepción de la neutropenia (36%).
“GLOW y CAPTIVATE son parte de un programa de desarrollo integral que continúa evaluando el potencial del tratamiento basado en ibrutinib en pacientes con LLC no tratados previamente y con diversas necesidades y factores de riesgo, incluidos aquellos con enfermedad de alto riesgo”, ha señalado el Dr. Craig Tendler, director global de Desarrollo Avanzado, Diagnóstico y Asuntos Médicos de Hematología y Oncología en Investigación y Desarrollo de Janssen, LLC. “Con los datos de estos dos estudios que muestran que los pacientes pueden alcanzar respuestas profundas en base a esta nueva combinación de ibrutinib más venetoclax, creemos que este régimen completamente oral y de duración finita ofrece a los pacientes la posibilidad de alcanzar remisiones tras finalizar el tratamiento y a los médicos la flexibilidad de utilizar ibrutinib en monoterapia o en combinación para satisfacer los diferentes objetivos y necesidades de los pacientes”.
