- Este fármaco también mantuvo un perfil de seguridad y eficacia sostenido a cuatro años en pacientes previamente tratados en el ensayo ASCEND
Los resultados actualizados del ensayo de fase III ELEVATE-TN han mostrado que acalabrutinib de AstraZeneca mantuvo un beneficio estadísticamente significativo de supervivencia libre de progresión (SLP) frente a clorambucilo más obinutuzumab, y un perfil de seguridad y tolerabilidad coherente con el perfil conocido de este fármaco en una mediana de seguimiento de aproximadamente 5 años, en combinación y como monoterapia en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC)1.
Los resultados también muestran una mayor supervivencia global (SG) de este fármaco en combinación con obinutuzumab, en comparación con clorambucilo combinado con obinutuzumab en adultos con LLC no tratados previamente1.
La LLC es el tipo de leucemia más prevalente en adultos, con más de 100.000 pacientes diagnosticados en todo el mundo en 20192.
En una mediana de seguimiento de 58,2 meses, acalabrutinib más obinutuzumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 89% (basado en una hazard ratio [HR] de 0,11, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,07-0,16) y como monoterapia en un 79% (basado en una HR de 0,21, IC del 95%: 0,15-0,30), en comparación con clorambucilo más obinutuzumab1. Los datos de la SG son inmaduros y aún no se alcanzaron las medianas en ningún brazo de tratamiento.1 El riesgo relativo de muerte fue un 45% menor en el brazo de esta combinación (basado en una HR de 0,55, IC del 95%: 0,30-0,99) 1. Se estima que aproximadamente el 90% de los pacientes tratados con la combinación de acalabrutinib sobrevivían a los 5 años, frente al 84% del fármaco solo y el 82% de clorambucilo más obinutuzumab1.
Por otra parte, los datos de seguimiento del ensayo de fase III ASCEND mostraron que acalabrutinib demostró un beneficio sostenido de la supervivencia libre de progresión (SLP) a los cuatro años, según la evaluación del investigador, en comparación con la elección del investigador de rituximab combinado con idelalisib (IdR) o bendamustina (BR) en adultos con LLC en recaída o refractaria3. A los 42 meses, se estima que el 62% de los pacientes tratados con este fármaco estaban vivos y no habían progresado, en comparación con el 19% de los pacientes tratados con IdR/BR3. La mediana de seguimiento fue de 46,5 meses para acalabrutinib y de 45,3 meses para IdR/BR3.
La seguridad y la tolerabilidad de este fármaco en los ensayos ELEVATE-TN y ASCEND fueron coherentes con los resultados anteriores, sin que se identificaran nuevos indicadores de seguridad1,3.
El Dr. Jeff P. Sharman, director de Investigación del Willamette Valley Cancer Institute, director Médico de Investigación Hematológica de la Red de Oncología de EE.UU., e investigador principal del ensayo ELEVATE-TN, afirma que "estos datos de ELEVATE-TN, con casi cinco años de seguimiento, respaldan lo que se ha visto en la práctica clínica y proporcionan a los médicos una mayor seguridad a la hora de prescribir esta terapia. Los pacientes con leucemia linfocítica crónica suelen seguir el tratamiento durante muchos años, por lo que la eficacia y la tolerabilidad a largo plazo son factores críticos que los médicos tienen en cuenta a la hora de decidir un plan de tratamiento. Estos datos demuestran que acalabrutinib en combinación con obinutuzumab ayuda a los pacientes no tratados previamente a vivir más tiempo, en comparación con clorambucilo más obinutuzumab, y generalmente fue bien tolerado".
Anas Younes, vicepresidente Senior de I+D en Hematología de AstraZeneca, subraya que "estamos comprometidos en ofrecer tratamientos eficaces y seguros a los pacientes con enfermedades hematológicas. En el caso de la leucemia linfocítica crónica, estos dos factores son especialmente importantes debido a la naturaleza crónica de la enfermedad y a la probabilidad de que los pacientes tengan comorbilidades. La totalidad de nuestros datos a largo plazo presentados en ASCO muestran los beneficios de la eficacia de este fármaco y su perfil de seguridad sostenido en entornos de tratamiento clave, proporcionando más opciones para los pacientes y sus médicos."
Los resultados se han presentado en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) el 4 de junio de 2022.
Resumen de los principales resultados de eficacia del ensayo ELEVATE-TN1
Mediana de seguimiento de 58,2 meses (rango: 0,0-72,0)
| Medida de eficacia | Acalabrutinib más Obinutuzumab N=179 |
Acalabrutinib en monoterapia N=179 |
Clorambucilo más Obinutuzumab N=177 |
| SLP* | |||
| Mediana SLP, meses | NA | NA |
27,8
|
| HR (95% IC) | 0.11 (0.07-0.16) | 0.21 (0.15-0.30) | - |
| p-valor | <0.0001 | <0.0001 | - |
| SLP estimada a los 60 meses, % | 84 | 72 | 21 |
| SG† | |||
| Mediana SG, meses | NA | NA | NA |
| HR (95% IC) | 0.55 (0.30-0.99) | 0.98 (0.58-1.64) | - |
| p-valor† | 0.0474 | 0.9816 | - |
| SG estimada a los 60 meses, % |
90 |
84 |
82 |
| TRG* | |||
| TRG, % (95% CI) |
96.1 (92.1-98.1) |
89.9 (84.7-93.5) |
83.1 (76.8-87.9) |
| p | <0.0001 | 0.0499 | - |
NA, no alcanzado; TRG, tasa de respuesta global
*evaluación del investigador
†p-valores descriptivos y no se ajustan a la multiplicidad
El tratamiento está en curso en el 65% de los pacientes que reciben este fármaco en combinación con obinutuzumab y en el 60% de los pacientes que lo reciben en monoterapia1. Los motivos más frecuentes de interrupción del tratamiento fueron los efectos adversos (EA) (17%, 16% y 14% para el fármaco en combinación con obinutuzumab, el fármaco en monoterapia, y clorambucilo más obinutuzumab, respectivamente) y la progresión de la enfermedad (6%, 10% y 2%, respectivamente)1.
La mediana de exposición al tratamiento fue de 58,1 meses y 5,5 meses, respectivamente, para el fármaco y obinutuzumab en el brazo de combinación; 58,0 meses para el brazo de monoterapia; y 5,5 meses y 5,6 meses, respectivamente, para clorambucilo y obinutuzumab en el brazo de clorambucilo más obinutuzumab1. Los EA seleccionados de interés de cualquier grado en el brazo de combinación del fármaco, el brazo de monoterapia del medicamento y el brazo de clorambucilo más obinutuzumab incluyeron sangrados (49,4%, 43,6% y 11,8%, respectivamente), hipertensión (9,6%, 8,9% y 3. 6%, respectivamente) y fibrilación auricular (6,2%, 7,3% y 0,6%, respectivamente)1. Los EA comunes (de cualquier grado, mayor o igual al 30% de los pacientes) observados con este fármaco con o sin obinutuzumab incluyeron diarrea, cefalea, artralgia y neutropenia1.
Resumen de los principales resultados de eficacia del ensayo ASCEND3
Mediana de seguimiento de 46,5 meses para acalabrutinib y 45,3 meses para IdR/BR
| Medida de eficacia |
Acalabrutinib en monoterapia Mediana de seguimiento de 46.5 meses (N=155) |
IdR/BR Mediana de seguimiento de 45.3 meses (N=155) |
| SLP* | ||
| Mediana SLP, meses | NA | 16.8 |
| HR (95% IC) | 0.28 (0.20-0.38) | - |
| p-valor | <0.0001 | - |
| SLP estimada a los 42meses, % | 62 | 19 |
| SLP*: pacientes con deleción 17p o IGHV no mutado | ||
| Mediana SLP, meses | NA (deleción 17p o IGHV no mutado) |
13.8 (deleción 17p) 16.2 (IGHV no mutado) |
| HR (95% IC) |
0.13 (0.06-0.29) deleción 17p) 0.29 (0.20-0.41) (IGHV no mutado) |
- (deleción 17p o IGHV no mutado) |
| p-valor | <0.0001 | - |
| SG | ||
| Mediana SG, meses | NA | NA |
| HR (95% IC) | 0.69 (0.46-1.04) | - |
| p-valor | 0.0783 | - |
| SG estimada a los 42 meses, % | 78 | 65 |
| TRG | ||
| TRG, % (95% CI) | 83 (76-88) | 84 (77-89) |
| p | 0.73 | - |
| TRG evaluada por INV incl. RP con linfocitosis, % | 92 | 88 |
*Evaluación del investigador
La mediana de exposición al tratamiento fue de 44,2 meses para el fármaco; 11,5 meses y 5,5 meses, respectivamente, para idelalisib y rituximab en el brazo IdR; y 5,6 meses y 5,5 meses, respectivamente, para bendamustina y rituximab en el brazo BR3. Los efectos adversos provocaron la interrupción del tratamiento en el 23% de los pacientes del brazo con el fármaco, el 67% de los pacientes del brazo IdR y el 17% de los pacientes del brazo BR3. Los eventos de interés clínico para el fármaco frente a los comparadores incluyeron fibrilación auricular/aleteo (todos los grados, 8% y 3%, respectivamente), hipertensión (todos los grados, 8% y 5%, respectivamente), hemorragia mayor (todos los grados, 3% en ambos brazos) e infecciones (mayores o iguales al grado 3, 29% en ambos brazos) 3. Los EA comunes (cualquier grado, mayor o igual al 15% de los pacientes; o grado 3 o superior, mayor o igual al 5% de los pacientes) observados con el fármaco incluyeron neutropenia, cefalea, diarrea e infección del tracto respiratorio superior3.
Sobre la Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)
La LLC es el tipo de leucemia más prevalente en adultos, con más de 100.000 casos nuevos en todo el mundo en 2019 y una estimación de 20.160 casos nuevos en los Estados Unidos en 20222,4. Aunque algunas personas con LLC pueden no experimentar ningún síntoma en el momento del diagnóstico, otras pueden experimentar síntomas, como debilidad, fatiga, pérdida de peso, escalofríos, fiebre, sudores nocturnos, ganglios linfáticos inflamados y dolor abdominal5.
En la LLC un número excesivo de células madre sanguíneas en la médula ósea se convierte en linfocitos anormales, que tienen dificultades para combatir las infecciones6. A medida que aumenta el número de células anormales, hay menos espacio para los glóbulos blancos, plaquetas y glóbulos rojos sanos6. Esto podría provocar anemia, infecciones y hemorragias6. La señalización del receptor de células B a través de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) es una de las vías de crecimiento esenciales para la LLC6.
ELEVATE-TN
ELEVATE-TN (ACE-CL-007) es un ensayo aleatorio, multicéntrico y abierto de fase III que evalúa la seguridad y la eficacia de acalabrutinib solo o en combinación con obinutuzumab frente a clorambucilo en combinación con obinutuzumab en pacientes con LLC no tratados previamente. En el ensayo, se distribuyeron 535 pacientes aleatoriamente en tres brazos (1:1:1)7. Los pacientes del primer brazo recibieron clorambucilo en combinación con obinutuzumab7. Los pacientes del segundo brazo recibieron acalabrutinib (100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad) en combinación con obinutuzumab7. Los pacientes del tercer brazo recibieron el fármaco en monoterapia (100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad)7.
El criterio de valoración primario fue la SLP en el brazo del fármaco y obinutuzumab en comparación con el brazo de clorambucilo y obinutuzumab, evaluada por un comité de revisión independiente (CRI), y un criterio de valoración secundario clave fue la SLP evaluada por el CRI en el brazo de monoterapia con el fármaco en comparación con el brazo de clorambucilo y obinutuzumab7. Otros criterios de valoración secundarios fueron la tasa de respuesta global, el tiempo hasta el siguiente tratamiento, la supervivencia general (SG) y la SLP evaluada por el investigador7. Tras el análisis intermedio, las evaluaciones fueron realizadas únicamente por el investigador7,8.
Los resultados iniciales del ensayo de fase III ELEVATE-TN se presentaron en diciembre de 2019 en la Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología9. El estudio cumplió su criterio de valoración principal (la SLP evaluada por el IRC con el fármaco más obinutuzumab frente a clorambucilo más obinutuzumab) en el corte de datos del análisis intermedio tras una mediana de seguimiento de 28,3 meses8. Estos resultados, junto con los datos comunicados anteriormente del ensayo de fase III ASCEND en la LLC en recaida o refractaria, respaldaron las aprobaciones de acalabrutinib por la FDA de EE. UU. y la Administración de Productos Terapéuticos de Australia para el tratamiento de pacientes adultos con LLC o linfoma linfocítico pequeño (SLL) y por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y Health Canada para la LLC.
ASCEND
ASCEND (ACE-CL-309) es un estudio global, randomizado, multicéntrico y abierto de fase III que evalúa la eficacia de acalabrutinib en pacientes con LLC en recaída o refractaria10.
En el estudio se distribuyeron aleatoriamente 310 pacientes en dos brazos de tratamiento (1:1) 10. Los pacientes del primer brazo recibieron el fármaco en monoterapia (100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable) 10. Los pacientes del segundo brazo recibieron, a elección del médico, rituximab, un anticuerpo monoclonal CD20 en combinación con idelalisib, un inhibidor de la PI3-kinasa, o rituximab en combinación con bendamustina, una quimioterapia10.
El criterio de valoración principal en el análisis intermedio fue la SLP evaluada por un IRC, y los criterios de valoración secundarios clave incluyeron la SLP evaluada por el investigador, la tasa de respuesta global evaluada por el IRC y por el investigador, y la duración de la respuesta, así como la supervivencia global, los resultados comunicados por los pacientes y el tiempo hasta el siguiente tratamiento10,11.
ASCEND es el primer estudio aleatorio fase III que compara directamente un inhibidor de la BTK como monoterapia con estas combinaciones en la LLC en recaída o refractaria11.
AstraZeneca en Hematología
AstraZeneca está ampliando los límites de la ciencia para redefinir la atención en hematología. Hemos ampliado nuestro compromiso con los pacientes con afecciones hematológicas, no sólo en oncología sino también en enfermedades raras con la adquisición de Alexion, lo que nos permite llegar a más pacientes con mayores necesidades no cubiertas. Aplicando nuestro profundo conocimiento de los cánceres de la sangre, aprovechando nuestra fortaleza en oncología de tumores sólidos y aprovechando el legado pionero de Alexion en la ciencia del complemento para proporcionar medicamentos transformadores para las enfermedades raras, estamos persiguiendo el desarrollo integral de terapias novedosas diseñadas para atacar los factores subyacentes de la enfermedad.
Al centrarnos en enfermedades hematológicas con grandes necesidades médicas no cubiertas, pretendemos ofrecer medicamentos y enfoques innovadores para mejorar los resultados de los pacientes. Nuestro objetivo es transformar la vida de los pacientes que padecen enfermedades hematológicas malignas, raras y otras relacionadas, basándonos en las opiniones de los pacientes, los cuidadores y los médicos para lograr el mayor impacto posible.
AstraZeneca
AstraZeneca es una compañía farmacéutica global e innovadora centrada en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos bajo prescripción médica, principalmente para el tratamiento de enfermedades en tres áreas terapéuticas: oncología, cardiovascular, renal y metabolismo y respiratorio e inmunología. Con sede en Cambridge (Reino Unido), AstraZeneca opera en más de 100 países y sus medicamentos innovadores son utilizados por millones de pacientes en todo el mundo.
AstraZeneca es Top Employers en España y en Europa y ha sido distinguida con el certificado EFR de Empresa Familiarmente Responsable. Para más información: astrazeneca.es /Twitter: @AstraZenecaES / Instagram: @AstraZenecaEs
Referencias
1. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: 5-Year Follow-up of ELEVATE-TN [abstract and poster]. Presentado en: American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; Junio 3-7, 2022. Abstract ID: 7539.
2. Yao Y, Lin X, Li F, et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022;1: 4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6.
3. Jurczak W, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib or Bendamustine in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: ASCEND Results at ~4 Years of Follow-up [abstract and poster]. American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; Junio 3-7, 2022. Abstract ID: 7538.
4. National Cancer Institute. Cancer stat facts: leukemia — chronic lymphocytic leukemia (CLL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. Último acceso: mayo 2022.
5. American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia. https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Último acceso: mayo 2022.
6. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. Último acceso: mayo 2022.
7. ClinicalTrials.gov. ELEVATE CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT identifier: NCT02475681. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681. Último acceso: mayo 2022.
8. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020; 395: 1278-91. doi:10.1182/blood-2019-128404.
9. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. ELEVATE-TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Oral presentation at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2019; Orlando, FL.
10. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT identifier: NCT02970318. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. Último acceso: mayo 2022.
11. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (ASCEND): a randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;25: 2849-2861. doi: 10.1200/JCO.19.03355.
